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Abbildungen und Graphiken
Jakob F, Pendl G  
Knochenfestigkeit und RANKL-Blockade - Neue präklinische Daten

Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2010; 17 (Supplementum 1): 25-27

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Abbildung
 
RANKL - OPG
Abbildung 1: Viele Faktoren beeinflussen die Expression von RANKL und OPG durch Osteoblasten und andere Zellen (z. B. aktivierte T-Zellen). RANKL ist der wesentliche Mediator für die Osteoklastenaktivität: Überwiegt RANKL über OPG, kommt es durch eine erhöhte Osteoklastenaktivität zu einem vermehrten Knochenabbau (adaptiert nach [2]).


Keywords: MineralstoffwechselOPGRANKLSchema
 
 
Knochenphänotyp
Abbildung 2: Röntgenologischer Knochenphänotyp bei transgenen Mäusen. Gegenüber der Wildtypkontrolle (A) weisen die RANKund RANKL-Knock-out-Tiere eine schwere Osteopetrose mit stark erhöhter Knochendichte und keulenförmig verkürzten Knochen auf (B). Bei der transgenen Maus mit OPG-Überexpression ist die Knochendichte ebenfalls stark erhöht, die Knochen weisen jedoch eine normale Größe und Form auf (C). Die OPG-Knock-out-Tiere haben eine Osteoporose mit stark verminderter Knochendichte und Spontanfrakturen im frühen Lebensalter (adaptiert nach [2–5]).


Keywords: MineralstoffwechselOPGRANKRANKLSchema
 
 
OPG
Abbildung 3: Systemische Überexpression von OPG in transgenen Ratten. (A) Die transgenen (tg) Tiere wurden nach der relativen OPG-Expression zum WT-Mittelwert (257 ± 16 pg/ml, n = 23) in Terzile wie folgend aufgeteilt: < 5,5-Fach (n = 10); 5,5–50- Fach (n = 7); 50–260-Fach (n = 15). (B) Die Serum-TRACP-5b als Osteoklastenmarker waren in den tg-Mittel- und tg-Hochgruppen signifikant erniedrigt. (C) Die mit DXA gemessene areale Knochendichte (aBMD) von L1–L5 in 1-jährigen Tieren war in allen 3 tg-Gruppen im Vergleich zur WT-Gruppe konzentrationsabhängig in Bezug auf Serum- OPG-Spiegel erhöht. (D) In einem Zerstörungskompressionstest der L5 zeigten die tg-Tiere ebenfalls eine höhere mechanische Knochenstabilität in Abhängigkeit zu den Serum-OPG-Spiegeln (adaptiert nach [7]) (tg = transgen; WT = Wildtyp).


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Denosumab - Effekt
Abbildung 4: Effekte von Denosumab in jungen (6–8 Wochen) transgenen (tg) huRANKL-Mäusen. (A) Wildtyp (WT) oder tg huRANKL-Mäuse (n = 3–4/ Gruppe) wurden 3 Wochen mit PBS (Kontrolle), Denosumab oder mit einem rekombinantem OPGFc- Fusionsprotein (5 mg/kg, 2x/Woche, SC) behandelt. Die histomorphometrischen Untersuchungen wurden an dekalzifizierten Sektionen der proximalen Tibiametaphyse durchgeführt. Denosumab und OPG-Fc reduzierten beide signifikant die Osteoklastenoberfläche in tg huRANKL-Tieren, während Denosumab keinen Effekt in den WT-Kontrollen hatte. (B) Immunhistochemie von Denosumab in der proximalen Tibia von tg huRANKL-Mäusen zeigt keine Färbung in den mit PBS behandelten Kontrolltieren, während das mit Denosumab behandelte Tier eine starke Präsenz von Denosumab im Blutgefäß, im Knochenmark und auch in einem kleinen Gefäß im Kortex (roter Kreis) zeigt (adaptiert nach [8]) (tg = transgen; WT = Wildtyp).


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Kallusstrukturanalyse
Abbildung 5: Kallusstrukturanalyse nach 21 und 42 Tagen nach Fraktur mittels µCT von unbehandelten (Kontrolle), mit Alendronat (0,1 mg/kg) und mit Denosumab (10 mg/kg) jeweils 2x wöchentlich SC behandelten tg huRANKL-Mäusen. Aufschnittansicht von repräsentativen µCT-3d-Rekonstruktionen entlang der koronalen Ebene (adaptiert nach [9]) (tg = transgen).


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