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Dia-Präsentation von Merck Gesellschaft mbH
DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril)-Studie (41 Abbildungen)

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Abbildung
 
FÜR ÖSTERREICH: Weitere Informationen: Merck Gesellschaft mbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, Tel.: 01/576 00-0
Abbildung 0


 
 
DETAIL-Studie
Abbildung 1: Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie: RAAS-Blockade zur Reduzierung des langfristigen Funktionsverlustes der Nieren.


Keywords: DETAIL-Studie
 
 
Angiotensin II - Nephropathie
Abbildung 2: Angiotensin II spielt bei Nephropathie eine zentrale Rolle. Ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) führt verstärkt zu systemischem wie auch glomerulärem Hochdruck, was zu einer hämodynamischen Schädigung des vaskulären Endothels und Glomerulus führen kann.1 Der wichtigste Bestandteil des RAAS ist Angiotensin II. Dieses Hormon vermittelt eine Reihe von Reaktionen. Vor allem kommt es zu einem unmittelbaren Blutdruckanstieg, weil sich die renalen Gefäße verengen. Außerdem wird Aldosteron sezerniert, wodurch sich die Resorption von Natrium und Wasser erhöht. Angiotensin II spielt bei Hypertonie eine komplexe Rolle. Die Blutdruck erhöhende Wirkung vollzieht sich über mehrere Feedback-Schleifen: Chronisch erhöhte Angiotensin-II-Werte bewirken Hypertonie; diese aktiviert das Angiotensin II noch weiter, was den Blutdruck zusätzlich anhebt.2 Außerdem fördern Angiotensin II und Aldosteron direkt die Entstehung von Fibrosen und Entzündungen und können die Niere auch auf diesem Weg schädigen.1 Die meisten pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II werden vom AT1-Rezeptor verursacht.1 1. Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004; 116: 263–272. 2. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system. Int J Clin Pract 2003;57: 211–218.


Keywords: Angiotensin IIHypertonieSchema
 
 
Diabetische Nephropathie - Verlauf
Abbildung 3: Wann genau eine Typ-II-Diabetes beginnt, ist oft schwer zu bestimmen. Die klinische Diagnose erfolgt meist Jahre später [1]. Bis dahin ist vielleicht schon eine Hypertonie, Nephropathie und kardiovaskuläre Erkrankung entstanden [2–4]. In etwa 40 % aller neu diagnostizierten Fälle von Typ-II-Diabetes hat sich bereits eine Hypertonie entwickelt [3]. Erhöhter systolischer Blutdruck beschleunigt den Verlauf von diabetischen (Typ II) Nephropathien [5]. Ein wesentliches Behandlungsziel muss darin bestehen, dass das Fortschreiten der Erkrankung hin zum terminalen Nierenversagen verhindert oder zumindest verlangsamt wird. Wirksame Blutdrucksenkung bei hypertensiven Diabetikern beeinflusst eine eventuell vorhandene Mikroalbuminurie günstig und verlangsamt das Fortschreiten der Nephropathie [6, 7]. Diabetische Nephropathie umfasst drei Stadien: 1. Mikroalbuminurie (Harnausscheidung von Albumin: 30–300 mg/die bzw. 20–200 µg/min), 2. Makroalbuminurie oder Proteinurie (> 300 mg/die bzw. 200 µg/min) und 3. terminales Nierenversagen [1]. Mikroalbuminurie ist als erstes klinisches Signal einer diabetischen Nierenschädigung sowie als Vorbote einer progressiven Nephropathie zu werten.8 Patienten mit Mikroalbuminurie haben außerdem ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen. Makroalbuminurie zeigt an, dass bereits eine beträchtliche diabetische Nephropathie vorliegt und mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist. Zu den Risikofaktoren für das Entstehen einer diabetischen (Typ II) Nephropathie zählen die ethnische Zugehörigkeit (Häufung unter den australischen Ureinwohnern, Maori, Afro-Amerikanern, Mexikanern sowie manchen Indianerstämmen, insbesondere den Pima-Indianern), das Geschlecht (höheres Risiko bei männlichen als bei weiblichen Afro-Amerikanern), Hypertonie, Nierenerkrankungen in der Familie, Nikotinkonsum, schlechte diabetische Einstellung sowie Hypercholesterinämie [9–11]. Wenn bereits strukturelle Veränderungen eingetreten sind und nichts unternommen wird, sinkt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kontinuierlich ab, bis das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz erreicht ist und eine Dialyse erforderlich wird [1]. 1. Grundy SM et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999;100: 1134–1146. 2. Mogensen CE, et al. Blood pressure elevation versus abnormal albuminuria in the genesis and prediction of renal disease in diabetes. Diabetes Care 1992; 15: 1192–1204.   3. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): 1. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993; 11: 309–317. 4. American Diabetes Association. Screening for diabetes (position statement). Diabetes Care 2001; 24(Suppl 1): S21–S24. 5. Gall MA, et al. The course of kidney function in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetologia 1993; 36: 1071–1078.  6. Parving HH. Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med 1996; 335: 1682–1683. 7. Ravid M, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993; 118: 577–581. 8. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1004–1010. 9. Ritz E, Stefanski A. Endocrine disturbances of calcium metabolism in uremia: renal causes and systemic consequences. Kidney Int 1996; 49: 1765–1768. 10. Bretzel RG. Effects of antihypertensive drugs on renal function in patients with diabetic nephropathy. Am J Hypertens. 199; 10(9 Pt 2): 208S–217S. 11. Ismail A, et al. The role of infection in atherosclerosis and coronary artery disease: a new therapeutic target. Heart Dis 1999; 1: 233–240. 


Keywords: diabetische NephropathieDiagrammVerlauf
 
 
Nephropathie - Stadien
Abbildung 4: Im Rahmen der UKPDS-Studie (UK Prospective Diabetes Study) wurden 5102 neu diagnostizierte Typ-II-Diabetiker bis zu 15 Jahre lang beobachtet [1]. Anhand eines Markov-Modells wurde die Prävalenz der diversen Nephropathie-Stadien über Zeiträume von bis zu 25 Jahren berechnet. Es handelte sich um eine randomisierte unverblindete klinische Studie, in der die Auswirkungen von intensiver gegenüber nicht intensiver Blutdruck- und Blutzuckerregulierung untersucht wurden. Alle Patienten wurden daher zumindest standardmäßig behandelt. Trotzdem betrug bei den Patienten mit Mikroalbuminurie die Zeit bis zur Diagnose einer Makroproteinurie oder eines anderen fortgeschrittenen Stadiums 11 Jahre. 1. Adler AI et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63:225–232.


Keywords: diabetische NephropathieDiagrammUKPDS-Studie
 
 
Diabetische Nephropathie - Folgen
Abbildung 5: Diabetes ist in den USA die häufigste Ursache von terminalem Nierenversagen [1]. Das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen wächst bei Diabetikern mit Mikroalbuminurie (Harnausscheidung von Albumin 20–300 mg/die) um den Faktor 1,9 und bei Diabetikern mit Makroproteinurie (≥ 300 mg/die) um den Faktor 5,4 [2]. 2001 wurden in den USA für diabetische Nephropathien 16,8 Milliarden Dollar ausgegeben [3]. 1. US Renal Data System. USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Available at: http://www.usrds.org/atlas.htm. Accessed 10th September, 2004. 2. Gimeno Orna JA, et al. [Microalbuminuria and clinical proteinuria as the main predictive factors of cardiovascular morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes]. Rev Clin Esp 2003; 203: 526–531. 3. Gordois A, et al. The health care costs of diabetic nephropathy in the United States and the United Kingdom. J Diabetes Complications 2004; 18: 18–26.


Keywords: diabetische NephropathieUSA
 
 
Nephropathie - RAS-Blocker
Abbildung 6: Angiotensin II ist ein zentraler Auslöser von hämodynamischen sowie anderen nierenschädigenden Prozessen. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker wurden in zahlreichen klinischen Studien untersucht [1]. • ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker reduzieren bei Diabetikern die Progression zu terminalem Nierenversagen [1]. Die renoprotektive Wirksamkeit von ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigte sich in Tiermodellen als gleichwertig [2]. Aufgrund ihrer erwiesenen Wirksamkeit gelten AT1-Rezeptorblocker und ACE-Hemmer bei der US National Kidney Foundation als Medikamente der ersten Wahl bei diabetischer Nephropathie [3]. 1. Brenner BM. The history and future of renoprotection. Kidney Int 2003; 64: 1163–1168. 2. Taal MW, Brenner BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEi to angiotensin II antagonists. Kidney Int. 2000; 57: 1803–1817. 3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (5 (Suppl 1)): S1–S290.


Keywords: ACE-HemmerAT1-RezeptorblockerRAS-Blocker
 
 
Diabetische Nephropathie - ACE-Hemmer
Abbildung 7: Captopril senkte bei Typ-I-Diabetikern mit Makroproteinurie (≥ 500 mg/day) und Serum-Kreatinin-Werten von ≤ 2,5 mg/dl das Risiko des kombinierten Zielkriteriums Tod/Dialyse/Transplantation gegenüber einem Placebo um 50 % [1]. Bei Nichtdiabetikern mit Proteinurie > 1 g/die senkte Ramipril den Rückgang der GFR gegenüber einem Placebo um 40 % [2]. Andere Resultate wie etwa aus der REIN-Studie (Ramipril efficacy in nephropathy) belegen ebenfalls die Wirksamkeit von ACE-Hemmern bei Nichdiabetikern [3]. Micro-HOPE war eine Teilstudie von HOPE (Heart outcomes prevention evaluation study), in deren Rahmen Mikroalbuminurie sowie kardiovaskuläre und renale Befunde analysiert wurden. Dabei zeigte sich, dass Ramipril bei Diabetikern das Progressionsrisiko hin zur klinisch manifesten Nephropathie trotz vergleichbarer Blutdruckwerte gegenüber einem Placebo um 24 % reduzieren konnte [4]. In den meisten Studien, aus denen hervorgeht, dass eine RAS-Hemmung kardiovaskuläre Komplikationen verhindert, wurden ACE-Hemmer verwendet. Da kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Todesursache bei Typ-I/II-Diabetikern sind, wurden ACE-Hemmer als besseres Antihypertonikum der ersten Wahl angesehen. Vor 2001 stammten die meisten klinischen Erkenntnisse zur Wirksamkeit von RAAS-Blockern aus klinischen Studien mit ACE-Hemmern. ACE-Hemmer wurden daher als erste Wahl für alle Diabetiker mit Nephropathie betrachtet [5]. ACE-Hemmer werden in der klinischen Praxis häufig verschrieben. Je nach Land werden ACE-Hemmer an 49–73 % aller hypertensiven Diabetiker verschrieben [6]. 1. Lewis EJ, et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456–1462. 2. GISEN group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857–1863. 3. Remuzzi G, et al. Chronic renal diseases: renoprotective benefits of renin-angiotensin system inhibition. Ann Intern Med 2002; 136: 604–615. 4. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259. 5. Vivian EM, Goebig ML. Slowing the progression of renal disease in diabetic patients. Ann Pharmacother 2001; 35: 452–463. 6. Treatment Algorithms: Hypertension 3rd Edition. Datamonitor. Reference Code: DMHC1786. Publication Date: 24/07/02. London, UK.


Keywords: ACE-HemmerHypertonieMicro-HOPE-Studie
 
 
Diabetische Nephropathie - AT1-Rezeptorblocker
Abbildung 8: 2001 wurden drei Großstudien zu AT1-Rezeptorblockern bei Patienten mit Typ-II-Diabetes und Nephropathie publiziert: – IRMA2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microlbuminuria study) [1] – IDNT (Irbesartan diabetic nephropathy trial) [2] – RENAAL (Reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan study) [3] In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass AT1-Rezeptorblocker bei diesen Patienten dem Fortschreiten von Albuminurie, dem Ansteigen der Serum-Kreatinin-Werte sowie dem Entstehen einer terminalen Niereninsuffizienz entgegenwirken. Laut internationalen Richtlinien zur Behandlung von Hypertonie sind AT1-Rezeptorblocker in bestimmten Situationen (z. B. Linksherzhypertrophie und Herzversagen) unbedingt angezeigt [4, 5]. Bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie oder Hypertonie werden sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker als erste Wahl empfohlen [6–9]. 1. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869. 2. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860. 3. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878. 4. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21:1011–1053. 5. Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560–2572. 6. Johnson DW. Evidence-based guide to slowing the progression of early renal insufficiency. Intern Med J 2004; 34:50–57. 7. American Diabetes Association. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(Suppl 1): S65–S67. 8. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S1-266. 9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (5 Suppl 1): S1–S268.


Keywords: ACE-HemmerAT1-RezeptorblockerIDNT-StudieIRMA-2-StudieRENAAL-Studie
 
 
Hypertonie - Arzneimittel
Abbildung 9: Im Jahr 2003 erschienen drei verschiedene Richtlinien zur Behandlung von Hypertonie: ESH/ESC (Europäische Gesellschaft für Hypertonie/Kardiologie) [1] WHO/ISH (Weltgesundheitsorganisation/Internationale Gesellschaft für Hypertonie) [2] JNC 7 (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) [3] Alle drei Richtlinien zeigen ein hohes Maß an Übereinstimmung. Sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker sind bei Patienten mit Nephropathie gegenüber anderen Blutdrucksenkern zu bevorzugen. Sowohl ESH/ESC als auch WHO/ESH empfehlen ACE-Hemmer bei Typ-I‑Diabetikern mit Nephropathie und AT1-Rezeptorblocker bei Typ-II‑Diabetikern mit Nephropathie. 1. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053. 2. Whitworth JA. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1983–1992. 3. Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289: 2560–2572.


Keywords: ESH-ESCHypertonieJNC 7WHO-ISH
 
 
Enalapril - Telmisartan
Abbildung 10: In einer Studie mit 522 nicht diabetischen Hypertonikern wurden mit Telmisartan und Enalapril über einen Zeitraum von 12 Wochen vergleichbare Blutdrucksenkungen erzielt. Telmisartan zeigte sich aber mit einer Husten-Inzidenz von 0,8 % besser verträglich als Enalapril mit 8,9 % [1]. Ein 12-wöchiger Vergleich zwischen Telmisartan und Enalapril bei nicht diabetischen Hypertonikern mit mittelschwerem Nierenversagen brachte zutage, dass beide Medikamente eine ähnliche Blutdrucksenkung bewirkten; Enalapril war jedoch mit mehr Nebenwirkungen verbunden als Telmisartan (46 % gegenüber 27 %) [2]. Mehrere kleine Patientenkollektive haben gezeigt, dass Albuminurie bei Hypertonikern durch Telmisartan reduziert wird [3–5]. In der ABCD-Studie (Appropriate blood pressure control in diabetes) stabilisierte Enalapril bei hypertensiven Typ-II-Diabetikern mit Mikroalbuminurie die Nierenfunktion [6]. Zuvor waren ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker lediglich in einer Kurzzeitstudie verglichen worden. Losartan und Enalapril reduzierten in dieser einjährigen Studie die Albumin-Ausscheidung sowie den Rückgang der glomerulären Filtationsrate (GFR) ähnlich wirksam [7]. 1. Amerena J, et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002; 30: 543–552. 2. Hannedouche T, et al. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2: 246–254. 3. Redón J, et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients. Phamacogenomics J 2004; 351: 1952–1961. 4. Cupisti A, et al. Effect of telmisartan on the proteinuria and circadian blood pressure profile in chronic renal patients. Biomed Pharmacother 2003; 57: 169–172. 5. Ryšavá R, et al. Influence of telmisartan on blood pressure and proteinuria in the patients with renal insufficiency and proteinuria. In: Timio M et al, editors. 10th European Meeting on Cardionephrology. Cardionephrology 8. Italy: Editoriale Bios, 2004, pp. 343–345. 6. Estacio RO, et al. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23(Suppl 2): B54-B64. 7. Lacourcière Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000; 58: 762–769.


Keywords: AntihypertensivumProteinurieStudie
 
 
ACE-Hemmer - AT1-Rezeptorblocker
Abbildung 11: ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker haben verschiedene Wirkmechanismen und beeinflussen die diabetische Niere potenziell in unterschiedlicher Weise [1]. Beide werden bei Diabetes des Typs I und II mit Nephropathie empfohlen, weil sie im Vergleich zu Placebos sowie RAAS-unabhängigen Antihypertensiva nachweislich bessere Ergebnisse bringen. Da ACE-Hemmer in den Studien zu AT1-Rezeptorblockern nicht eingesetzt wurde, liegen keine gesicherten Erkenntnisse darüber vor, ob eventuell die eine oder andere Variante zu bevorzugen ist [2-4]. Außerdem sind kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Todesursache bei Diabetikern, und die vorhandenen Beweise über einen kardioprotektiven Effekt von RAAS-Blockern wurden hauptsächlich mit ACE-Hemmern gesammelt. Es liegen keine Vergleichsstudien zwischen ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern bei Diabetikern vor. Solche Studien sind aber notwendig, um herauszufinden, ob beide RAAS-Blocker-Varianten im Hinblick auf ihre kardio- und renoprotektive Wirksamkeit gleichwertig sind [5]. Die DETAIL-Studie wurde aus der Erkenntnis geboren, dass ohne direkte Vergleichsdaten zwischen ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern in der therapeutischen Entscheidungsfindung eine Lücke besteht. 1. Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004; 116: 263–272. 2. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 910–912. 3. Thurman JM, Schrier RW. Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on blood pressure and the kidney. Am J Med 2003; 114: 588–598. 4. Opie LH, Parving HH. Diabetic nephropathy: can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? Circulation 2002; 106: 643–645. 5. Weber MA. Angiotensin II receptor blockers and cardiovascular outcomes: what does the future hold? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003; 4: 62–73.


Keywords: ACE-HemmerAT1-RezeptorblockerRAS-Blockade
 
 
DETAIL-Studie - Eckdaten
Abbildung 12: DETAIL war eine kooperative Studie, die von unabhängigen Forscherteams verwaltet und koordiniert wurde. Die Daten wurden bei Boehringer Ingelheim Ltd. in Großbritannien (Bracknell, UK) verarbeitet und statistisch ausgewertet. Das Studienprotokoll wurde in jedem Zentrum von der institutionellen Prüfungskommission oder der zuständigen Ethikkommission genehmigt. Alle Patienten gaben vor Studienbeginn eine schriftliche Einwilligungserklärung. Die Studie war auf insgesamt 39 Zentren in Dänemark, Finnland, den Niederlanden, Norwegen, Schweden und Großbritannien an verteilt [1]. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieEuropaStudiendesign
 
 
DETAIL-Studie - Studienziele
Abbildung 13: Im Rahmen der DETAIL-Studie wurden die renalen Auswirkungen einer Langzeitblockade des Renin-Angiotensin-Systems bei Typ-II-Diabetikern verglichen, die gleichzeitig an Bluthochdruck und Albuminurie litten, deren GFR aber nur leicht im roten Bereich lagen. Zu beweisen war die Arbeitshypothese, dass die Behandlung mit Telmisartan gegenüber Enalapril keine Nachteile hat. Primäres Zielkriterium war die Entwicklung der GFR nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: ACE-HemmerAlbuminurieAT1-RezeptorblockerDETAIL-StudieStudienziel
 
 
Glomeruläre Filtrationsrate
Abbildung 14: Die GFR gibt Aufschluss über die gesamte Filtrationsrate sowie die funktionsgerechte Masse der Nieren [1]. Bei schlechten GFR-Werten erhöht sich das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen [2–4]. Die GFR korreliert nur schwach mit Albuminurie (einem weiteren gängigen Indikator für Nephropathien). Die Informationen, die aus diesen beiden Parametern über den Schweregrad von Nierenkrankheiten gewonnen werden, sind also voneinander unabhängig [5]. Zwar lässt sich die GFR auch von den Serum-Kreatinin-Werten ableiten, wirklich genaue Resultate erhält man aber nur, indem man die Clearance einer trägen Substanz aus dem Harn misst [1]. Um zuverlässig zu ermitteln, wie schnell sich die GFR verschlechtert, ist also Genauigkeit und Präzision erforderlich. Die Messungen sollten hierzu alle 6–12 Monate wiederholt werden, der Beobachtungszeitraum sollte nicht unter 2 Jahren liegen [6]. Bis dahin war die GFR noch nie als primäres Zielkriterium für Behandlungen mit AT1-Rezeptorblockern herangezogen worden, weil das hierzu erforderliche Studiendesign technisch überaus anspruchsvoll ist. 1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1): S1–S266. 2. Hostetter, TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351: 1344. 3. Go AS, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296–1306. 4. Anavekar NS, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: 1285–1295. 5. MacIsaac RJ, et al. Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 195–200. 6. Levey AS, et al. Assessing the progression of renal disease in clinical studies: effects of duration of follow-up and regression to the mean: Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 1087–1094.


Keywords: GFRglomeruläre FiltrationsrateNierenfunktion
 
 
DETAIL-Studie - Studiendesign
Abbildung 15: Bei der DETAIL-Studie handelte es sich um eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie mit parallelen Behandlungsgruppen [1]. Nach einer Run-in-Phase von einem Monat wurden die Gaben einen weiteren Monat lang auf Telmisartan 80 mg bzw. Enalapril 20 mg hochtitriert. Alle Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen, es bestand also in keinem Fall eine Unverträglichkeit. Nach einer Behandlungsdauer von 2 Monaten konnte bei diastolischen bzw. systolischen Blutdruckwerten von > 100 bzw. > 160 mmHg ein zusätzliches Antihypertensivum (Alpha- oder Beta-Blocker, Ca-Kanalblocker, Diuretikum) eingesetzt werden. Auch eine Dosisreduktion war nach 2 Monaten erlaubt. Die aktive Behandlungsdauer betrug insgesamt 5 Jahre. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieDiagrammStudiendesign
 
 
DETAIL-Studie - Einschlußkriterien
Abbildung 16: Bis auf Patienten mit schwarzer Hautfarbe konnten alle ethnischen Gruppen an der Studie teilnehmen [1]. Die Typ-II-Diabetes war bei allen Patienten vor Studienbeginn (a) mittels Diät, (b) mindestens 1 Jahr lang mittels Diät plus orale Antidiabetika oder (c) mit Insulinpräparaten nach mindestens 1 Jahr oralen Antidiabetika behandelt worden [1]. Alle Patienten hatten vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen; somit war sichergestellt, dass in keinem Fall eine Unverträglichkeit bestand [1]. Alle Patienten zeigten sonographisch, pyelographisch oder nuklearmedizinisch eine normale Morphologie der Nieren [1]. Für die Albumin-Ausscheidungsrate wurde der Durchschnitt aus drei konsekutiven Nachtmessungen gebildet [1]. Die GFR war normal oder allenfalls leicht reduziert (≥ 70 ml/min/1,73 m²) [1]. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieEinschlusskriterien
 
 
DETAIL-Studie - Auschlußkriterien
Abbildung 17: Die Ausschlusskriterien umfassten alle Krankheiten – mit Ausnahme von kardiovaskulären Erkrankungen –, an denen der Patient im Studienverlauf potenziell sterben konnte. Auch Überempfindlichkeiten gegen in der Studie verwendete Substanzen oder Iohexol waren ein Ausschlusskriterium [1[. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: AusschlusskriterienDETAIL-Studie
 
 
DETAIL-Studie - Zielkriterien
Abbildung 18: Als primäres Zielkriterium wurde untersucht, wie tägliche Einzelgaben von Telmisartan 40–80 mg gegenüber Enalapril 10–20 mg die GFR nach 5 Jahren beeinflussen [1]. Die Anforderungen an eine zuverlässige Verlaufsbestimmung der GFR2 waren in der DETAIL-Studie erfüllt: Genaue und präzise Messmethode für die GFR Wiederholte Messungen alle 6–12 Monate Beobachtungszeitraum von mindestens 2 Jahren Das zweite Zielkriterium umfasste die Entwicklung der GFR, Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin-Werte zu diversen Zeitpunkten im Studienverlauf [1]. Neben der Gesamtmortalität wurde auch die Inzidenz von klinischen Vorfällen erhoben [1]: -Terminale Niereninsuffizienz - Herzinfarkt - Schlaganfall - Dekompensierte Herzinsuffizienz 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961. 2. Levey AS, et al. Assessing progression of renal disease in clinical studies: effects of duration of follow-up and regression to the mean. Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study group. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 1087–1094.


Keywords: DETAIL-StudieZielkriterien
 
 
GFR - Iohexol-Methode
Abbildung 19: Um die GFR genau bestimmen zu können, muss die Plasma-Clearance einer nicht metabolisierbaren, frei diffundierbaren Substanz gemessen werden. Die konventionelle Methode hierzu wäre mittels Inulin-Clearance, was aber zeitraubend und umständlich ist. Iohexol-Clearance ist ein alternatives Verfahren, das bei Patienten mit normaler wie auch bei Patienten mit geschwächter Nierenfunktion unterschiedlichen Grades ein hohes Maß an Präzision gewährleistet [1, 2]. 1. Gaspari F, et al. Plasma clearance of nonradioactive iohexol as a measure of glomerular filtration rate. J Am Soc Nephrol 1995; 6: 257–263. 2. Gaspari F, et al. Precision of plasma clearance of iohexol for estimation of GFR in patients with renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 310–313.


Keywords: GFRglomeruläre FiltrationsrateIohexol-Methode
 
 
DETAIL-Studie - Statistische Auswertung
Abbildung 20: Primär wurde die Äquivalenz (non-inferiority) von Telmisartan gegenüber Enalapril im Hinblick auf das primäre Zielkriterium (GFR nach 5 Jahren versus Ausgangswerte) ausgewertet. Mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurden die Behandlungsgruppen auf unterschiedliche Veränderungen der GFR analysiert, wobei die beteiligten Zentren (d. h. die jeweiligen Staaten) und die Ausgangswerte als Kovariate dienten. Auch die Veränderungen bei den Serum-Kreatinin-Werten und Albumin-Ausscheidungsraten wurden mittels ANCOVA ausgewertet. Die Auswertungen erfolgten auf Basis aller Patienten (full-analysis set) mittels LOCF-Methode (last observation carried forward). Mit anderen Worten: Für jeden Studienteilnehmer – also auch für die Studienabbrecher – wurde der letzte vorhandene Wert herangezogen. Als notwendige Stichprobengröße wurden 64 Patienten pro Behandlungsarm errechnet. Bei einer angenommenen Dropout-Rate von 25 % pro Jahr mussten somit insgesamt 272 Patienten (136 pro Behandlungsarm) rekrutiert werden. Die Standardabweichung wurde aus der vorhandenen Literatur errechnet und im Hinblick auf mögliche Abweichungen in der Studienpopulation erhöht [2–4]. Wenn man dem Unterschied zwischen Telmisartan und Enalapril ein unteres Konfidenzintervall von < 10 ml/min/1,73 m2 zugrunde legt, so war der AT1-Rezeptorblocker dem ACE-Hemmer ebenbürtig. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961. 2. Lacourcière Y, et al. Captopril or conventional therapy in hypertensive type II diabetics. Three-year analysis. Hypertension 1993; 21: 786–794. 3. Lebovitz HE, et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: role of baseline albuminuria. Kidney Int 1994; 45(Suppl): S150–155. 4. Ravid M, et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med 1993; 118: 577–581.


Keywords: ANCOVADETAIL-StudieLOCF-MethodeStatistik
 
 
DETAIL-Studie - Ausgangswerte
Abbildung 21: Die demographischen Ausgangswerte in den beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar [1]. Alle Patienten hatten eine intakte Nierenfunktion, die durchschnittliche GFR betrug > 90 ml/min/1,73 m². Die meisten Patienten wiesen eine Mikroalbuminurie (< 200 µg/min) auf, eine Makroalbuminurie (>200 µg/min) war in unter 20 % aller Fälle vorhanden. In der Telmisartan-Gruppe waren 49,2 % der Patienten kardiovaskulär vorbelastet, in der Enalapril-Gruppe waren es 48,5 %. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: AusgangswerteDETAIL-Studie
 
 
DETAIL-Studie - Risikofaktor
Abbildung 22: Nikotinkonsum beschleunigt den Rückgang der GFR bei Diabetikern [1]. Mäßiger Alkoholkonsum gilt nicht als nierenschädigend, Alkoholmissbrauch aber sehr wohl [2]. Nikotin- und Alkoholkonsum waren in den beiden Gruppen ähnlich verteilt, Alkoholmissbrauch lag nur in wenigen Fällen vor [3]. 1. Chuahirun T, Wesson, DE. Cigarette smoking predicts faster progression of type 2 established diabetic nephropathy despite ACE inhibition. Am J Kidney Dis 2002; 39: 376–382. 2. Parekh RS, Klag MJ. Alcohol: role in the development of hypertension and end-stage renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 385–390. 3. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieRisikofaktor
 
 
DETAIL-Studie - Studienbeginn - Diagnosen
Abbildung 23: Die Diagnosen von Hypertonie und Diabetes lagen in beiden Gruppen ähnlich lange zurück [1]. Der durchschnittliche systolische Blutdruck betrug in der Telmisartan-Gruppe 152,6 ± 16,6 mmHg und in der Enalapril-Gruppe 151,6 ± 15,8 mmHg. Der durchschnittliche diastolische Blutdruck betrug in der Telmisartan-Gruppe 85,4 ± 8,8 mmHg und in der Enalapril-Gruppe 85,9 ± 7,8 mmHg. Der Durchschnittswert für glykiertes Hämoglobin (HbA1c) betrug in der Telmisartan-Gruppe 8.4 ± 1.4 % und in der Enalapril-Gruppe 8.3 ± 1.5 %. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieDiabetes mellitus Typ 2DiagnoseHypertonie
 
 
DETAIL-Studie - Kardiovaskuläre Begleitmedikation
Abbildung 24: Diese Aufstellung zeigt alle Behandlungen, die von den betreffenden Studienteilnehmern über mindestens 6 aufeinander folgende Monate eingenommen wurden [1]. Einen ACE-Hemmer hatten etwa 80 % der Patienten 6 Monate lang eingenommen. Bei 100 % waren es mindestens 3 Monate (da es sich dabei ja um ein Einschlusskriterium handelte). Im Studienverlauf stieg der Anteil der Patienten mit kardiovaskulärer Begleitmedikation (u.a. Statine und Aspirin) deutlich an. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: BegleitmedikationDETAIL-Studie
 
 
DETAIL-Studie - Teilnahme
Abbildung 25: Die Studie wurde in der Telmisartan-Gruppe von 82 (68 %) und in der Enalapril-Gruppe von 86 (66 %) fertig absolviert [1]. Die meisten Studienabbrüche waren durch Nebenwirkungen bedingt. Anders motivierte Studienabbrüche (Nichteinhaltung des Studienprotokolls, Zurückziehen der Einwilligungserklärung, ungenügende Wirksamkeit u.a.) betrafen 18 (15,0 %) Patienten in der Telmisartan-Gruppe und 14 (10,8 %) Patienten in der Enalapril-Gruppe. Für 216 Patienten lagen die Ausgangsdaten für die GFR und mindestens eine Nachfolgemessung vor. Für 136 Patienten lagen neben den Ausgangsdaten auch die vorgesehenen Enddaten für die GFR nach 5-jähriger Behandlung vor. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieSchema
 
 
DETAIL-Studie - Primäres Zielkriterium
Abbildung 26: Signifikante Unterschiede bei den GFR zeigten sich weder im Studienverlauf noch nach 5 Jahren [1]. Die Differenz Telmisartan minus Enalapril bei den GFR betrug am Ende –3,0 ml/min/173 m² (95-Prozent-Konfidenzintervalle: –7,6 bis +1,6). Aufgrund des Konfidenzintervalls der Differenz von unter –10 ml/min/1,73m² war die Arbeitshypothese der Studie bewiesen. Telmisartan bestand den statistischen Äquivalenztest, war also Enalapril ebenbürtig. 1. Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: DETAIL Study (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL). Presented at the European Society for Cardiology Congress 2004. Munich, Germany, 31 August 2004.


Keywords: GFRglomeruläre FiltrationsrateZielkriterien
 
 
GFR - LOCF-Methode
Abbildung 27: Basierend auf allen Patienten (d.h. einschließlich der Studienabbrecher) nach der LOCF-Methode (d.h. der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen) waren die Rückgänge der GFR in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar [1]. Basierend auf den Patienten, welche die vollen 5 Jahre absolvierten (62 Patienten der Telmisartan-Gruppe und 74 Patienten der Enalapril-Gruppe), ergab sich ein ähnliches Bild. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DiagrammLOCF-Methode
 
 
GFR - Jährlicher Rückgang
Abbildung 28: Die stärksten Rückgänge waren im ersten Jahr zu verzeichnen [1]. Dies war vermutlich dem Umstand zu verdanken, dass die systemische Blutdrucksenkung über einen hämodynamischen Effekt den intraglomerulären Druck reduzierte [2]. Die weiteren Rückgänge flachten im weiteren Verlauf von Jahr zu Jahr kontinuierlich ab. In der Telmisartan-Gruppe betrug der jährliche Rückgang je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,7 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,6 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). In der Enalapril-Gruppe betrug der jährliche Rückgang je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,3 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,1 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). 1. Barnett A. Preventing renal complications in diabetic patients: DETAIL Study (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL). Presented at the European Society for Cardiology Congress 2004. Munich, Germany, 31 August 2004. 2. Levey AS, et al. Short-term effects of protein intake, blood pressure, and antihypertensive therapy on glomerular filtration rate in the Modification of Diet in Renal Disease Study. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2097–2109.


Keywords: DiagrammGFRglomeruläre Filtrationsrate
 
 
DETAIL-Studie - Blutdruckwerte
Abbildung 29: Die systolischen/diastolischen Blutdruckwerte wurden in beiden Gruppen vergleichbar gesenkt [1]. Die größte Blutdrucksenkung war im ersten Jahr zu verzeichnen. Am Ende betrugen die Werte mit Telmisartan 143,1/79,6 mmHg und mit Enalapril 146,8/81,5 mmHg (p = n.s.). Vergleichbare Blutdruckwerte wurden auch mit AT1-Rezeptorblockern bei Typ-II-Diabetikern in anderen renoprotektiven Großstudien erzielt: RENAAL: Durchschnittlicher Endwert 140/74 mmHg1 IDNT: Durchschnittswert mit Irbesartan im Studienverlauf 140/77 mmHg [2]. IDNT: Durchschnittswerte im Studienverlauf 143/83 mmHg mit Irbesartan 150 mg und 141/83 mmHg mit Irbesartan 300 mg [3]. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: BlutdruckDiagramm
 
 
DETAIL-Studie - Zielkriterien - Follow up
Abbildung 30: Wie schon bei den Rückgängen der GFR ergab sich auch für Serum-Kreatinin kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen [1]. Die Veränderungen bei den Albumin-Ausscheidungsraten (UAER) schwankten stark, die mediane UAER veränderte sich in beiden Gruppen nur geringfügig. Die Werte für Telmisartan waren tendenziell besser, ein signifikanter Unterschied war aber nicht zu verzeichnen. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-StudieFollow-upZielkriterien
 
 
DETAIL-Studie - Unbedenklichkeit
Abbildung 31: Unerwünschte Ereignisse und schwere Komplikationen traten in den beiden Gruppen ähnlich häufig auf [1]. In der Enalapril-Gruppe gab es mehr Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen, obwohl primär keine Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer bestanden. Die Gesamtmortalität war in beiden Gruppen ebenso niedrig wie die kardiovaskuläre Mortalität. Überhaupt blieben kardiovaskuläre Vorfälle auf sehr wenige Fälle beschränkt.3 Bei den hämatologischen und blutchemischen Routineuntersuchungen wurden im Studienverlauf keine nennenswerten Veränderungen festgestellt. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: DETAIL-Studieunerwünschtes Ereignis
 
 
GFR - Diskussion
Abbildung 32: Im Rahmen von NHANES III (third US National Health and Nutrition Examination Survey) wurde auf der Grundlage von 15 600 gesunden Erwachsenen (Alter: ≥ 20 Jahre) errechnet, dass die GFR unter normalen Umständen pro Jahr um etwa 1 ml/min/1,73m² zurückgeht [1]. Bei unbehandelter diabetischer Nephropathie kommt es zu einem kontinuierlichen jährlichen Rückgang von etwa 10–12 ml/min/1,73m² [2]. Demnach wäre bei einer GFR von 90 ml/min/1,73m² nach etwa 7 Jahren mit einer terminalen Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73m²/Jahr) zu rechnen. Das Behandlungsziel mit AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern sollte darin bestehen, dass die Proteinurie auf < 0,05 g/die sowie der Rückgang der GFR auf < 2 ml/min/1,73m²/Jahr reduziert wird. Dieses Ziel wurde mit Telmisartan im Rahmen der DETAIL-Studie erreicht. 1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S1–S266. 2. Parving H-H, et al. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 2004; 24: 147–151. 3. Brenner BM. AMGEN International Prize: the history and future of renoprotection. Kidney Int 2003; 64: 1163–1168.


Keywords: GFRglomeruläre FiltrationsrateNHANES-III-Studie
 
 
Telmisartan - Nephropathien
Abbildung 33: Bei unbehandelter diabetischer Nephropathie beträgt der Rückgang der GFR kontinuierlich etwa 10–12 ml/min/1,73m²/Jahr [1]. Im Verlauf der 5-jährigen DETAIL-Studie sanken die GFR je nach Auswertungsmethode um 17,9 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode) oder < 18,7 ml/min/1.3m² (Studienabsolventen). Außerdem wurden die Rückgänge mit der Zeit langsamer [2]. Fazit: Das Fortschreiten dieser diabetischen Nephropathien konnte mit Telmisartan aufgehalten werden. 1. Parving H-H, et al. Angiotensin receptor blockers in diabetic nephropathy: renal and cardiovascular endpoints. Semin Nephrol 2004; 24: 147–151. 2. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: diabetische NephropathieDiagrammTelmisartan
 
 
Telmisartan - AT1-Rezeptorblocker
Abbildung 34: In IRMA2 [1] wurden die GFR in einer Untergruppe von 133 Patienten erhoben [2]. In IDNT [3] und RENAAL [4] wurden die GFR nicht direkt gemessen, sondern aus den Serum-Kreatinin-Werten errechnet. Die Patienten in RENAAL und IDNT litten an schwereren Nephropathien als die Patienten in DETAIL (medianes Verhältnis Albumin/Kreatinin in RENAAL = 1250, mediane Albumin-Ausscheidung in IDNT =1,9 g/24 h). Das Patientenprofil in IRMA [2] war ähnlich wie in DETAIL (Ausgangswerte für GFR =109 ml/min/1,73m², für Albumin-Ausscheidung 55 µg/min und für SBD/DBD 153/90 mmHg). Die Rückgänge der GFR betrugen in allen drei Studien > 4 ml/min/1,73m². In DETAIL sanken die GFR im ersten Jahr um ca. 8 ml/min/1,73m², danach schwanden die Rückgänge jedoch rapide und pendelten sich nach dem dritten Jahr bei ca. 2 ml/min/1,73m² ein. In DETAIL betrug der jährliche Rückgang in der Telmisartan-Gruppe je nach Auswertungsmethode 3,7 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,6 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). In DETAIL betrug der jährliche Rückgang in der Enalapril-Gruppe je nach Auswertungsmethode durchschnittlich 3,3 ml/min/1,73m² (Studienabsolventen) oder 3,1 ml/min/1,73m² (LOCF-Methode). 1. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878. 2. Andersen S, et al. Kidney function during and after withdrawal of long-term irbesartan treatment in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2003; 26: 3296–3302. 3. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869. 4. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860.


Keywords: AT1-RezeptorblockerIDNT-StudieIRMA-2-StudieRENAAL-StudieTelmisartan
 
 
AT1-Rezeptorblocker - Renoprotektive Effekte
Abbildung 35: Das nachgewiesene renoprotektive Potenzial von Telmisartan in DETAIL [1] entsprach den Resultaten mit AT1-Rezeptorblockern in anderen Großstudien. In RENAAL, IRMA2 und IDNT wurden die GFR aus den Serum-Kreatinin-Werten errechnet [2–4]. Die Patienten in RENAAL und IDNT litten an schwereren Nephropathien als die Patienten in DETAIL (medianes Verhältnis Albumin/Kreatinin in RENAAL = 1250, mediane Albumin-Ausscheidungsrate in IDNT = 1,9 g/24 h). Das Patientenprofil in IRMA2 war ähnlich wie in DETAIL (Ausgangswerte für GFR =109 ml/min/1,73m², für Albumin-Ausscheidung 55 µg/min und für SBD/DBD 153/90 mmHg). Die mittlere Behandlungsdauer betrug in RENAAL 3,4 Jahre und in IDNT 2,6 Jahre. IRMA2 umfasste eine Studiendauer von 2 Jahren. 1. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961. 2. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878. 3. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869. 4. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860.


Keywords: AT1-RezeptorblockerDETAIL-StudieDiagrammIDNT-StudieIRMA-2-StudieRENAAL-Studie
 
 
GFR - Renoprotektive Behandlung
Abbildung 36: Der Rückgang der GFR mit Telmisartan in der DETAIL-Studie fiel geringer aus als bei Rossing et al. [1] unter optimaler Standardversorgung mit frühzeitiger antihypertensiver Behandlung und multifaktorieller Intervention. Dies bestätigt, dass die Ergebnisse aus der DETAIL-Studie zum renoprotektiven Potenzial von Telmisartan stichhaltig sind. Die von Rossing et al. durchgeführte Studie begann 1983 und umfasste ein ähnliches Patientenprofil wie in der DETAIL-Studie [1]. Folgende Patienten nahmen daran teil: - 227 Patienten - Typ-II-Diabetiker - Hohe GFR zu Studienbeginn (mean 83 ml/min/1,73 m²) - Großteils männliche Patienten (74 %) - Weiße Hautfarbe - Durchschnittsalter 57 Jahre Ähnlicher Beobachtungszeitraum wie in der DETAIL-Studie [1]. Direktmessung der GFR mittels 51Cr-EDTA [1]. Antihypertensive Therapie je nach Bedarf, angestrebter Blutdruck bis 1995 ≤ 160/95 mmHg und danach ≤ 140/90 mmHg. Eine Vorgabe für die Art der eingesetzten Blutdrucksenker gab es in den Jahren 1983–2001 nicht (meist wurden ACE-Hemmer, Ca-Kanalblocker und Beta-Blocker verwendet). Nach 2001 wurden AT1-Rezeptorblocker and ACE-Hemmer empfohlen [1]. Die systolischen Blutdruckwerte korrelierten signifikant mit den Rückgängen bei den GFR [1]. 1. Rossing K, et al. Progression of nephropathy in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2004; 66: 1596–1605. 2. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–1961.


Keywords: AntihypertensivumDiagrammGFRglomeruläre Filtrationsrate
 
 
GFR - Kardiovaskuläre Vorfälle
Abbildung 37: Die Häufigkeit von Todesfällen in der DETAIL-Studie betrug unter 5 %. Wie auf diesem Bild zu sehen ist, lagen die Zahlen in der VALIANT-Studie (Acute myocardial infarction trial) viel höher [1]. Bei dieser Studie wurden insgesamt 14 703 Patienten nach erlittenem Myokardinfarkt über eine mediane Beobachtungsdauer von 24,7 Monaten mit Valsartan, Captopril oder beiden Medikamenten in Kombination behandelt [2]. Selbst unter den Patienten mit GFR von > 80 ml/min/1,73m² betrug die kardiovaskuläre Mortalität 10 %. Das kombinierte Zielkriterium traf auf 25 % dieser Patienten zu [1]. Bei GFR von unter 81 ml/min/1.73m² ??? war jeder Rückgang der GFR um 10 Einheiten mit einem 1,1-Risiko eines (tödlichen oder nicht tödlichen) kardiovaskulären Vorfalls verbunden ??? [1]. Patienten mit chronischer Nephropathie gehören zur "Höchstrisikogruppe", was die Wahrscheinlichkeit eines zweiten kardiovaskulären Vorfalls betrifft (Quelle: American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention) [3]. 1. Anavekar NS, et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351: 1285–1295. 2. Pfeffer MA, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893–1906. 3. Sarnak MJ, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation 2003; 108: 2154–2169.


Keywords: DiagrammGFRglomeruläre Filtrationsratekardiovaskuläres Ereignis
 
 
DETAIL-Studie - Diskussion - Mortalität
Abbildung 38: Typ-II-Diabetes erhöht signifikant das Risiko von vorzeitigen Todesfällen [1]. AT1-Rezeptorblocker reduzieren signifikant das Auftreten von terminalen Nephropathien, die einen bedeutenden Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellen. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität von Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie konnte bislang jedoch nicht nachgewiesen werden [2, 3]. In der HOPE-Studie konnte mit Ramipril zwar die kardiovaskuläre Mortalität sowie die Gesamtmortalität bei Typ-II-Diabetikern reduziert werden, der Einfluss von ACE-Hemmern auf die Mortalität bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie wurde aber noch nicht untersucht [4]. Die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse in der DETAIL-Studie war unerwartet gering. 1. Valmadrid CT, et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160: 1093–1100. 2. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869. 3. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860. 4. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259.


Keywords: DETAIL-StudieMortalität
 
 
DETAIL-Studie - Unbedenklichkeit
Abbildung 39: Alle Teilnehmer an der DETAIL-Studie waren vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang mit ACE-Hemmern behandelt worden. Mit Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer war daher nicht zu rechnen. Die größere Zahl an Studienabbrüchen in der Enalapril-Gruppe erklärt sich vermutlich aus dem Umstand, dass ACE-Hemmer insgesamt weniger gut vertragen werden als AT1-Rezeptorblocker [1]. Husten ist ein häufiger Nebeneffekt von ACE-Hemmern, der die Therapietreue der Patienten negativ beeinflusst. In zwei Vergleichsstudien zu Telmisartan und Enalapril, bei denen die Patienten nicht im Hinblick darauf vorselektiert wurden, ob sie ACE-Hemmer vertragen, erwies sich Telmisartan als besser verträglich. In einer 12-wöchigen Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit von Husten mit Telmisartan 0,8 % und mit Enalapril 8,9 %; die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse lag für Telmisartan bei 29 % und für Enalapril bei 32 % [2]. In einer 12-wöchigen Studie an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie sowie mittelschwerem Nierenversagen kam es mit Telmisartan in 27 % und mit Enalapril in 46 % aller Fälle zu unerwünschten Ereignissen [3]. Fazit: Bei Typ-II-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion bietet Telmisartan einen vergleichbaren Schutz wie Enalapril gegen den Rückgang der GFR. Telmisartan hat aber ein besseres Verträglichkeitsprofil, was die Therapietreue der Patienten positiv beeinflussen kann. 1. Esposti LD, et al. Pharmacoeconomics of antihypertensive drug treatment: an analysis of how long patients remain on various antihypertensive therapies. J Clin Hypertens 2004; 6: 76–84. 2. Amerena J, et al. ABPM comparison of the anti-hypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension. J Int Med Res 2002;30: 543–552. 3. annedouche T, et al. Evaluation of the safety and efficacy of telmisartan and enalapril, with the potential addition of frusemide, in moderate-renal failure patients with mild-to-moderate hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001; 2: 246–254.


Keywords: DETAIL-StudieUnbedenklichkeit
 
 
DETAIL-Studie - Zusammenfassung
Abbildung 40: DETAIL ist eine bahnbrechende Studie, in der erstmals durch Direktmessung des zuverlässigsten Nierenfunktionsparameters ein AT1-Rezeptorblocker mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde. Telmisartan zeigte dabei eine vergleichbare renoprotektive Wirksamkeit wie Enalapril sowie ein ausgezeichnetes Unbedenklichkeitsprofil.


Keywords: DETAIL-Studie
 
 
DETAIL-Studie - Schlußfolgerung
Abbildung 41: Auch Patienten mit leichter chronischer Nephropathie sind schon einem erhöhten Risiko von kardiovaskulären Vorfällen ausgesetzt. Eine Behandlung dieser Patienten mit AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern ist empfehlenswert, weil ein klinischer Nutzen wahrscheinlich ist, Nebenwirkungen hingegen unwahrscheinlich sind [1]. Ungeklärt ist noch, welche der beiden Varianten (AT1-Rezeptorblocker oder ACE-Hemmer) aus kardioprotektiver Sicht bevorzugt werden sollte. In ONTARGET werden über einen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren diverse Hochrisikogruppen untersucht (koronare Herzerkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ I und II mit Zielorganschädigung). Die Studie umfasst eine ganze Anzahl von Zielkriterien wie Nephropathie, kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität, neu auftretende Fälle von Diabetes sowie Abbau der kognitiven Fähigkeiten). Unter anderem werden auch die folgenden renalen Zielkriterien ausgewertet: - Albumin-Ausscheidung in 24-Stunden-Harn > 300 mg - Gesamtproteinausscheidung in 24-Stunden-Harn > 500 mg - Albumin-Ausscheidung pro Zeiteinheit (≥ 200 µg/min) - Verhältnis Albumin/Kreatinin >36 mg/µmol (wo keine 24-h-Resultate vorliegen) - Verdoppelung der Serum-Kreatinin-Ausgangswerte - Notwendigkeit von Dialyse 1. Abbott KC, Bakris GL. What have we learned from the current trials? Med Clin North Am 2004;88: 189–207. 2. Teo K, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004; 148:52–61.


Keywords: DETAIL-Studie
 
 
 
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