Gesteigerte Aktivierbarkeit von G-Proteinen prädisponiert für Adipositas und Hypertonie - vom experimentellen Befund zum klinisch einsetzbaren Gentest

Journal für Hypertonie - Austrian Journal of Hypertension 2000; 4 (2): 36-48

Volltext (PDF)    Summary   




Keywords: Adipositas,  Genetik,  Gentest,  Hypertonie

Eine Gruppe von Patienten mit essentieller Hypertonie weist eine gesteigerte Aktivität des Na/H-Austauschers auf. Dieser intermediäre Phänotyp persistiert in Zellkultur und wird letztendlich durch eine gesteigerte Aktivierbarkeit von G-Proteinen hervorgerufen. Wir konnten kürzlich einen C825T-Polymorphismus im Gen GNB3 nachweisen, das für die Gb3-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine kodiert. Das 825T-Allel verursacht ein alternatives Spleißen des Gens und die Expression einer funktionell aktiven Deletionsvariante von Gb3, welche als Gb3s bezeichnet wird. Somit erlaubt eine Genotypisierung bezüglich des C825T-Polymorphismus eine Vorhersage über die Aktivierbarkeit von G-Proteinen. Das 825T-Allel ist signifikant mit einem erhöhten Risiko für Hypertonie bei Weißen assoziiert, vermutlich mit der sog. Form der "Low-Renin-Hypertonie", und es akkumuliert besonders stark bei Hypertonikern mit einer starken familiären Belastung. Die höchsten Frequenzen des 825T-Allels (bis zu 80 %) findet man bei entwicklungsgeschichtlich "alten" Ethnien, z. B. bei Schwarzafrikanern, Afroamerikanern, Buschmännern und bei australischen Ureinwohnern. Dies führt zu der Hypothese, daß eine gesteigerte Aktivierbarkeit von G-Proteinen in Urzeiten ein Überlebensvorteil gewesen sein könnte. Die Frequenzen des 825T-Allels sind dagegen bei Asiaten (ca. 40-50 %) und bei Kaukasiern (30 %) deutlich niedriger. Kürzlich konnte gezeigt werden, daß das 825T-Allel bei jungen Weißen, Chinesen und Schwarzafrikanern mit einem erhöhten Risiko für Adipositas assoziiert ist. Somit ist eine Genotypisierung am GNB3-Locus ideal für die Präventivmedizin geeignet, um Risikopatienten frühzeitig zu identifizieren, die dann durch Lebensstiländerung dieser genetischen Prädisposition gezielt entgegenwirken können. Bei Grenzwerthypertonie kann der Nachweis einer genetischen Prädisposition die Entscheidung für eine medikamentöse antihypertensive Therapie begünstigen.