Die unterschätzte Bedeutung der Gestagene bei der Hormonsubstitution

Journal für Menopause 2003; 10 (3) (Ausgabe für Österreich): 6-12
Journal für Menopause 2003; 10 (3) (Ausgabe für Schweiz): 10-17

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Keywords: Gestagen,  Hormonersatztherapie,  Menopause,  WHI-Studie

Auch wenn die WHI-Studie die größte multizentrische randomisierte Untersuchung über Nutzen und Risiken der Hormonsubstitution darstellt, ist ihre Bedeutung für die Praxis wegen des hohen Durchschnittsalters und der zahlreichen Risikofaktoren des Untersuchungskollektivs sowie wegen der vielen Unzulänglichkeiten bei der Durchführung der Studie begrenzt. Ebenso lassen sich die unter der Behandlung mit der Kombination von 0,625 mg konjugierten Estrogenen und 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat (CEE/MPA) beobachteten Ergebnisse nicht auf andere Präparate übertragen. Darüber hinaus läßt gerade die Weiterführung jenes Teils der WHI-Studie, der sich mit der Anwendung reiner Estrogene befaßt, den Schluß zu, daß man zwischen den Wirkungen der Estrogene und dem Einfluß der Gestagene differenzieren muß. Die Erhöhung des Mammakarzinomrisikos um etwa 30 %, die seit der Reanalyse von 1997 bekannt ist, beruht auf dem proliferativen Effekt, der primär von der Gestagenkomponente ausgeht, während Estrogene nur einen geringen Einfluß auf die Mitoserate haben. Ob es Unterschiede zwischen den Gestagenen gibt, ist nicht geklärt, doch hat sich die Hypothese, der kontinuierliche Einfluß des MPA habe einen protektiven Effekt, ins Gegenteil verkehrt. Die HER-Studie hat gezeigt, daß die Hormonsubstitution nicht zur sekundären Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet ist. Die Frage, ob eine primäre Prävention möglich ist, bleibt trotz der WHI-Ergebnisse offen. In einer randomisierten Doppelblindstudie wurde nämlich gezeigt, daß bei postmenopausalen Frauen mit Hypercholesterinämie die alleinige Therapie mit 1 mg Estradiol die Atherosklerose ebenso effektiv verhindert wie Statine. Aus Modellversuchen mit Rhesusaffen ist bekannt, daß MPA den günstigen Effekt von CEE gegenüber der Atherosklerose antagonisiert, während Levonorgestrel oder Norethisteron keinen ungünstigen Effekt haben. Ebenso kann MPA den vasodilatatorischen Effekt der Estrogene beeinträchtigen. Möglicherweise beruhen die ungünstigen Wirkungen des MPA auf die Arterienwand auf seiner glukokortikoiden Partialwirkung, durch die z. B. der Thrombinrezeptor hochreguliert wird. Er spielt bei der Entstehung von Atherosklerose, Herzinfarkt und Thrombosen eine zentrale Rolle. Auch 3-Keto-Desogestrel und Gestoden haben diesen Effekt, nicht aber Norethisteron, Levonorgestrel und Norgestimat. Allerdings sind randomisierte, klinische Untersuchungen mit unterschiedlichen Präparaten notwendig, um die für die Hormonsubstitution am besten geeigneten Gestagene zu erkennen.