Mutationen des Androgenrezeptor-Gens als mögliche Ursache der Antiandrogenresistenz beim Prostatakarzinom

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2004; 1 (3): 194-201

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Keywords: Androgenrezeptor,  Genetik,  Onkologie,  Prostatakarzinom

Der Androgenrezeptor (AR) ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, der die intrazelluläre Wirkung der Androgene vermittelt. Das Prostatakarzinom ist in Deutschland das häufigste Krebsleiden beim Mann. Bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom ist eine radikale Entfernung der Prostata nicht immer möglich. In diesen Fällen wird auf eine palliative endokrine Behandlung zurückgegriffen. Da primäre Prostatakarzinome in ihrem Wachstum meist androgenabhängig sind, ist die Ansprechrate auf eine Antiandrogentherapie entsprechend hoch und liegt bei ca. 75 %. Mit der Antiandrogentherapie wird versucht, die Konzentration von freizirkulierenden Androgenen herabzusetzen oder die transkriptionelle Eigenschaft des AR zu blockieren. Bei den meisten Patienten kommt es jedoch trotz einer zunächst erfolgreichen Antiandrogentherapie sekundär unter der Therapie zu einer erneuten Proliferation oder Metastasierung des Prostatakarzinoms. Bei ca. 25 % der Patienten wird bereits primär eine Resistenz gegenüber der Antiandrogentherapie beobachtet. Für das Versagen der Antiandrogentherapie können Veränderungen des AR im Tumor verantwortlich sein. Bei Prostatakarzinomen mit sekundärer Antiandrogenresistenz besteht häufig eine Amplifikation des AR-Gens. Dagegen zeigen Prostatakarzinome ohne Antiandrogentherapie sehr selten (1 %) eine Amplifikation des AR-Genlokus, jedoch in 11 % eine Polysomie des X-Chromosoms, einschließlich des AR-Gens. Mutationen im AR-Gen werden bei metastasierten oder hormonrefraktären, seltener bei primären Prostatakarzinomen beschrieben. Es konnte in einer Vielzahl von Studien festgestellt werden, daß verschiedene Steroidhormone eine höhere Affinität zu mutierten AR aufweisen, dadurch zu einer höheren transkriptionellen Aktivität führen und so die zelluläre Proliferation stimulieren.