Clopidogrel Salts - Pharmacokinetic, Pharmakodynamic and Clinical Aspects

Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2009; 16 (11-12): 412-416

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Keywords: Clopidogrelhydrogensulfat,  Kardiologie,  Plavix

Clopidogrelhydrogensulfat – Pharmakokinetische, pharmakodynamische und klinische Aspekte. Clopidogrelhydrogensulfat spielt eine zentrale Rolle als Thrombozytenfunktionshemmer in der interventionellen Kardiologie und in der Sekundärprävention ischämischer Ereignisse bei Patienten mit Herzinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK). Im Vergleich zum Standard Acetylsalicylsäure (ASS) wurde ein zusätzlicher Nutzen für die Monotherapie mit Clopidogrelhydrogensulfat bei Patienten mit PAVK gezeigt. Auf der Basis einer Bioäquivalenz( kinetik)studie zur inaktiven Mutter- 􀂄 Background The thienopyridine clopidogrel hydrogen sulfate is a platelet inhibitor that has been on the market since 1998 (trade names: Plavix [1], Iscover). Whereas acetylsalicylic acid (ASA) reduces platelet aggregation, capability to aggregate and secrete by irreversible inhibition of thromboxane synthesis, clopidogrel acts in a different way, by irreversibly blocking the adenosine receptor. The substance clopidogrel hydrogen sulfate was examined in a variety of experimental and clinical studies. A recent Medline search revealed nearly 600 published clinical studies on clopidogrel hydrogen sulfate. Among them are comprehensive endpoint studies such as CAPRIE [2], CURE [3], MATCH [4], CHARISMA [5], or PRoFeSS [6], TRITON TIMI-38 [7] and ACTIVE-A [8], being the largest of their kind. A number of experimental results from investigations of platelet function and clinical studies indicate superior efficacy of clopidogrel hydrogen sulfate compared to ASA and for clopidogrel HS plus ASA compared with ASA alone [9]. All the mentioned studies were performed with clopidogrel hydrogen sulfate. This clopidogrel compound is approved for secondary prophylaxis of atherothrombotic events. Clopidogrel hydrogen sulfate in combination with ASA is additionally approved for the treatment of acute coronary syndrome (ACS) with and without ST segment elevation. There is also explicit approval for coronary intervention with stenting for application within thrombolytic therapy during ST-elevation myocardial infarction. The „Institut für Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen“, IQWiG (German Institute for Quality and Efficiency in Health Care) in its systemic review found a benefit for the ASA/clopidogrel combination compared to ASA monotherapy in the treatment of ACS without ST segment elevation (NSTEMI, treatment duration 3–12 months), and for in-hospital treatment of myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) by reduction of the rate of recurrent MI [10]. substanz (Prodrug) ließen Zulassungsbehörden wie beispielsweise das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Mitte 2008 ein anderes Clopidogrelsalz (Besilat) zunächst nur zur Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse in der Monotherapie (ohne zusätzliche ASS-Gabe) zu, seit Kurzem aber für die duale Thrombozyteninhibition in Kombination mit ASS bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und/oder koronarer Stentimplantation, d. h. in der vollständigen Plavix-Indikation. Am Beispiel des Besilats wird aufgezeigt, welche Studiendaten für den Einsatz einer neuen Salzverbindung der Prodrug Clopidogrel aus pharmakologischer und klinischer Sicht vorliegen sollten. Wesentlich sind (1) die Darstellung der Pharmakokinetik (PK) des Hauptmetaboliten, der nach Bildung aus der inaktiven Ausgangsubstanz die eigentliche pharmakologische Wirkung vermittelt, (2) die PK bei Frauen bzw. älteren Patienten sowie bei Kombination mit ASS bzw. weiteren Medikamenten, (3) die Untersuchung der Pharmako-dynamik (Wirkungen auf Thrombozyten) sowie (4) klinische Daten (Sicherheit und Effektivität). Nur bei Vorliegen dieser Daten ist eine therapeutische Äquivalenz im Vergleich zur sehr gut dokumentierten Ausgangssubstanz Clopidogrelhydrogensulfat nachvollziehbar.