Tamoxifentherapie-begleitende CYP2D6-Testung: Outline zum aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand

S. Fees¹, D. Steinberger^1,2

Eingegangen: 13. April 2016; akzeptiert nach Revision: 28.Jänner 2017 (verantwortliche Rubrik-Herausgeberin: PD Dr. Buchholz, München

Aus dem ¹bio.logis Zentrum für Humangenetik, Frankfurt/Main, und dem ²Institut für Humangenetik, Justus-Liebig-Universität-Gießen

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Daniela Steinberger, bio.logis Zentrum für Humangenetik, D-60438 Frankfurt/Main, Altenhöferallee 3;
E-Mail: daniela.steinberger@bio.logis.de

Tamoxifen wird seit vielen Jahren als eine klinische Option zur Behandlung von Östrogenrezeptor- (ER-) positivem Brustkrebs eingesetzt. Tamoxifen ist ein nicht optimal wirksames Prodrug. Die eigentlich klinisch relevante Wirksubstanz ist Endoxifen, ein Metabolit des Tamoxifens. Für die Metabolisierung in Endoxifen spielt das Enzym CYP2D6 eine Schlüsselrolle. Der Nachweis von CYP2D6-Genvarianten, die mit reduzierten Endoxifen-Plasmaspiegeln assoziiert sind, kann zur Vorhersage der Tamoxifen-Wirksamkeit dienen. Die Kenntnis einer reduzierten Tamoxifen-Wirkung kann verschiedene therapeutische Optionen zur Folge haben.

Schlüsselwörter: Tamoxifen, Genotypisierung, CYP2D6, Pharmakogenetik

Tamoxifen-therapy and CYP2D6-Testing: The State of Knowledge. Tamoxifen is used as a therapy for estrogen receptor (ER) positive breast cancer since several years. Tamoxifen is a prodrug of not optimal efficacy. The clinically relevant and efficient substance is Endoxifen, a metabolite of Tamoxifen. For the metabolisation into Endoxifen the enzyme CYP2D6 plays a crucial role. With the detection of variants of the gene CYP2D6 that are associated with reduced Endoxifen plasma levels, the efficacy of Tamoxifen can be predicted. Knowing the occurrence of a reduced efficacy can result in several therapeutic options for an optimized clinical result. J Reproduktionsmed Endokrinol_Online 2017; 14 (2): 52–6.

Key words: Tamoxifen, genotyping, CYP2D6, pharmacogenetics

Datenlage

Das Gen CYP2D6 kodiert für das gleichnamige Enzym aus der Superfamilie der Cytochrome P450. Für zahlreiche Varianten des Gens ist die Bedeutung der damit assoziierten Enzymfunktion bekannt. So lassen sich durch Kenntnis der Genvarianten „normale“ Metabolisierer („extensive metabolizer“, EM) von solchen mit mittlerer („intermediate“, IM) und deutlich reduzierter bzw. fehlender Enzymaktivität („poor metabolizer“, PM) voneinander abgrenzen (www.­cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm, CYP2D6 allele nomenclature).

CYP2D6-Defizienzvarianten führen zur reduzierten Metabolisierung des Prodrug Tamoxifen und somit zu niedrigeren Plasmaspiegeln der aktiven Tamoxifen-Metaboliten 4-Hydroxy-Tamoxifen und Endoxifen [1–4].

Eine mittels CYP2D6-Genotyp bestimmte, fehlende CYP2D6-Aktivität wird mit einer reduzierten klinischen Wirksamkeit von Tamoxifen in Verbindung gebracht [1, 5–11].

Über 20 Publikationen belegen diese Hypothese (s. Literaturkompilation 1); dem gegenüber stehen Arbeiten, die einen solchen Zusammenhang nicht nachweisen konnten (s. Literaturkompila­tion 2).

Alle bisher verfügbaren Studien sind retrospektiv und wurden zumeist primär zum Zweck des Vergleichs der Wirksamkeit von Tamoxifen versus Aromataseinhibitor konzipiert. Sie liefern Ergebnisse, deren Beurteilung aufgrund mangelnder Vergleichbarkeit oft nicht gegeben ist. Hierbei spielen Heterogenität und Größe des Patientenkollektivs, unterschiedliches Probenmaterial zur Genotypisierung (Blut, Tumorgewebe), divergierende zur Analyse herangezogene bzw. unvollständige Erfassung relevanter Polymorphismen, Krankheitsbilder, Therapieregime und Wahl der klinischen Endpunkte eine Rolle.

Die FDA empfiehlt seit 2006 auf Basis der bekannten ­Studienergebnisse eine Aktualisierung der Beipackzettel um den Hinweis auf ein erhöhtes Risiko eines Therapieversagens bei „Poor Metabolizer“-Status (PM) aufgrund möglicher ­reduzierter Medikamentenwirksamkeit. Erwähnt wird explizit auch die Bedeutung CYP2D6-inhibierender Komedikation. Uneinigkeit besteht bezüglich der Therapie-begleitenden CYP2D6-Testung sowie der Akzeptanz des Zusammenhangs zwischen Endoxifenkonzen­tration und Outcome [12, 13].

Es wird derzeit in keiner aktuellen Leitlinie zur Behandlung von Brustkrebs eine CYP2D6-Testung empfohlen. Allerdings wird jedoch auf die Vermeidung CYP2D6-inhibierender Komedikation verwiesen [14–16].

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veranlasste 2013 eine Änderung der Fachinformation zu Tamoxifen: Darin wird auf die Vermeidung CYP2D6-inhibierender Komedikation sowie auf die Möglichkeit einer reduzierten Tamoxifen-Wirksamkeit bei Patienten mit CYP2D6-Defizienzallelen hingewiesen.

Kontra-Argumente

Verschiedene Gruppen sprechen sich aufgrund der widersprüchlichen Studien (s. Literaturkompilation 2) gegen eine Implementierung der CYP2D6-Genotypisierung in die klinische Routine aus, da die aktuellen Daten nicht den Evidenzlevel erreichen würden, der zur Aufnahme einer Empfehlung in aktuelle Leitlinien führe [17–19].

Angeführt werden hier zumeist die Ergebnisse der BIG 1-98 und der ATAC-Studie, die eine Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für den Behandlungserfolg einer Tamoxifen-Therapie in Frage stellen [20, 21].

Diesen beiden Studien, die zuletzt in der Ärzteschaft eine besondere positive Wahrnehmung erfahren haben, werden teilweise schwere wissenschaftliche Mängel vorgeworfen (Details hierzu s. u.).

Pro-Argumente

Befürworter einer therapiebegleitenden Testung [22-24] stützen ihre Forderung vor allem auch auf jüngere Arbeiten, die sowohl den pharmakokinetischen als auch den pharmakogenetischen Zusammenhang unterstützen (s. Literaturkompilation 1). Sie führen aus, dass die zur Verfügung stehende Evidenz ausreiche, die Ergebnisse von Goetz [6] und Schroth [7] zu akzeptieren. Die nachfolgend genannten Arbeiten sind dabei von besonderem Interesse:

Madlensky et al. fanden einen Zusammenhang für eine reduzierte Tamoxifenwirksamkeit bei Patientinnen mit einem reduzierten Metabolisiererstatus (IM und PM) und hohem Body-mass-Index (BMI >35). Der als optimal erachtete Endoxifen-Dosisbereich wird bei 20 % der Patientinnen nicht erreicht [1].

Die Steigerung der Tamoxifen-Tagesdosis von 20 auf bis zu 60 mg führte innerhalb der in den Studien beobachteten Zeiträume von bis zu 4 Monaten zu einem signifikanten Anstieg der Endoxifen-Konzentration bei IM und PM. Dabei wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen nicht häufiger beobachtet, als es zu erwarten war. Diese Ergebnisse wurden inzwischen durch weitere Publikationen bestätigt [25–30].

Goetz et al. bestätigten ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten der Erkrankung bei Patientinnen mit PM-Status unter 5-jähriger Tamoxifen-Therapie. Dieses Risiko besteht nicht mehr bei einem Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren [31].

Province et al. bestätigten in einer Meta-Analyse der zur Verfügung stehenden weltweiten Kohorten, dass Patientinnen eines klar definierten Patientenkollektivs ohne genetisch nachgewiesene CYP2D6-Funktion ein erhöhtes Rückfallrisiko unter Tamoxifen haben [10].

Saladores et al. zeigten erstmals an prämenopausalen Patientinnen einen Zusammenhang zwischen genetisch ermitteltem PM-Status, reduzierten Endoxifen-Plasmaspiegeln und verminderter Tamoxifentherapieeffi­zienz [11].

Detaildarstellung kritisch diskutierter Publikationen

Einige jüngere Publikationen stellen eine Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für den Behandlungserfolg einer Tamoxifen-Therapie in Frage [20, 21]. Diesen beiden Studien aus 2012 werden jedoch zum Teil schwere wissenschaftliche Mängel im Hinblick auf Auswahl des untersuchten Probenmaterials, Methodik und den daraus abgeleiteten Schlussfolgerungen vorgeworfen.

Im Detail bedeutet das:

• Die Verwendung von Tumor-DNA zur Bestimmung des Genotyps der Patientinnen ist nicht oder nur unter Beachtung besonderer Maßnahmen zur Präparation zur Beurteilung des CYP2D6-Metabolisierungsstatus geeignet. Da Tumorzellen häufig chromosomale Deletionen und dies häufig auch betreffend des CYP2D6-Lokus aufweisen, ist es für die Genotypisierung zur Ermittlung des konstitutionellen Genotyps nicht ohne besondere Präparation von umliegendem Normalgewebe zu verwenden. Der konstitutionelle CYP2D6-Genotyp kann nicht zuverlässig im reinen Tumorgewebe („punch core“) bestimmt werden.
• In etwa 40 % ER-positiver Brusttumore tritt ein Verlust von Chromosomenmaterial (Deletion) auf. Solche auch als „loss of heterozygosity“ (LOH) bezeichnete Deletionen betreffen die Region 22q13.1 in mindestens einem der beiden Chromosomen 22 [31]. In genau dieser Region ist das CYP2D6-Gen lokalisiert [32].
• Die in beiden Studien angegebenen Genotyp-Frequenzen aus genetisch alteriertem Tumormaterial weichen deutlich (p = 1092) von der Verteilung der Genotypen ab, wie sie auf Basis des Hardy-Weinberg-Gleichgewichtes (HWG) zu erwarten wären. Dies bedeutet, dass die Anzahl der in einer oder in beiden Genkopien nachgewiesenen Alterationen sowie Normal-Allele in einem mehr als höchst unwahrscheinlichen Verhältnis zuei­nander in der Studienpopulation beobachtet wurden.
• Die Genotypisierungsergebnisse der auf Tumorproben basierenden Studien reflektieren somit nicht die tatsächlich in den Körperzellen vorhandenen CYP2D6-Genotypen. Es ist mit dem Tumormaterial eine zu hohe Anzahl der Defizienzvarianten zu verzeichnen.
• Die mit den Genotypen assoziierten Metabolisierungstypen werden somit falsch zugeordnet und führen zu falschen Schlussfolgerungen.
• Mittlerweile haben in diesem Feld führende Wissenschaftler in öffentlichen Stellungnahmen gefordert, die entsprechenden Publikationen aufgrund der genannten Mängel zurück zu ziehen. Die Aussagekraft beider Studien wird in Frage gestellt [33–35].

Dagegen widersprechen die Autoren dieser Studien der Kritik an ihren Arbeiten in einer aktuell andauernden wissenschaftlichen Debatte (Diskurs siehe: [18, 22, 23, 36–38]. Folgende Argumente werden angeführt:

• Den Studien von Goetz [5] und Schroth [7] wird ebenfalls die Heterogenität des Probenmaterials sowie eine Abweichung der Genotypisierungs­ergebnisse vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht vorgeworfen [18]. Da die Studie von Schroth et al. zu einem Großenteil auf der Analyse von Blutproben basiert, die keine HWG-Abweichung zeigen und die HWG-Abweichung des verwendeten Tumormaterials (Gesamtschnitt) nachweislich deutlich geringer war (p = 0,015), werden diese Daten jedoch im Vergleich zur BIG1-98-Studie (HWE-Abweichung p = 1092) als vertrauenswürdig eingestuft [22–24].
• Rae et al. [37] versuchten die Kritik an der Bedeutung des LOH in der Chromosomenregion 22q13.1 als Ursache für eine mögliche Fehlinterpretation der Genotyp/Phänotyp-Korrelation durch Folgeuntersuchung zu erwidern. Hierfür wurden 122 Brustkrebspatienten analysiert, wobei die Untersuchung auf chromosomale Verluste ausschließlich an Blutproben erfolgte. Unterschiede im CYP2D6-Genotyp zeigten sich in 6 % der analysierten Proben. Eine Diskrepanz zum vorhergesagten Phänotyp würde sich für 3 % der Proben ergeben. Rae et al. argumentierten ebenfalls, eine entscheidende Bedeutung des LOH im CYP2D6-Lokus sei auch in jüngeren Studien nicht nachgewiesen [39–41]. In deutlichem Widerspruch zu diesem Statement stehen jedoch die Sequenzierdaten der TCGA Breast Data Group, die 22q13 LOH bei 29 % der untersuchten Brusttumore und bei 35 % ER-positiver Brusttumore beschreiben (C. Perou persönliche Kommunikation in [24]).

Mit den Ergebnissen der Folgepublikatio­nen von Rae et al. wurden die Zweifel an der Validität der Genotypisierungsdaten der BIG1-98-Studie nicht ausgeräumt. Tatsächlich ist die nachträglich durchgeführte Vergleichsstudie von Normal- und Tumorgewebe irrelevant, denn sie beantwortet die Frage nach der möglichen HWG-Abweichung im tatsächlich verwendeten Tumorgewebe der BIG1-98-Studie nicht.

Die verwendeten Zitationen der Studien von Loo und Curtis sind nicht dazu geeignet, die Frequenz eines LOH in der Chromosomenregion 22q13.1 zu klären, da die Untersuchungen in diesen Studien diesen Lokus überhaupt nicht berücksichtigen.

Fazit

Aufgrund verschiedener methodischer Ansätze und aus humangenetischer Sicht teilweise als kritisch zu bewertender Studiendesigns ist der Tenor bisher publizierter Arbeiten zur Assoziation Tamo­xifen-Response und CYP2D6-Genotypisierung nicht einheitlich. Unter Würdigung einer Kombination der verfügbaren validierten physiologischen, pharmakokinetischen und pharmakogenetischen Evidenzen ist die Annahme eines Zusammenhangs zwischen CYP2D6-Genotypen und Tamoxifen-Effizienz in einem klar definierten Patientenkollektiv zu akzeptieren.

Dies führte 2013 zu einer Änderung der Fachinformation für Tamoxifen durch das BfArM. So erfolgte sowohl ein Hinweis auf Hemmung von CYP2D6 durch Komedikation (z. B. Paroxetin) als auch auf mögliche reduzierte Wirksamkeit durch CYP2D6-Genvarianten. Der Hinweis zur Vermeidung inhibitorischer Komedikation in den Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften (AGO, ASCO, ESMO) bei gleichzeitiger Außerachtlassung einer Genotypisierung zur Feststellung des individuellen Metabolisiererstatus ist widersprüchlich, da beiden Situationen derselbe physiologische Argumentationspfad zugrunde liegt. Einerseits inhibierende Komedikation zur berücksichtigen und andererseits einen genetisch bedingten reduzierten Metabolisierungsstatus nicht, ist argumentativ nicht konsistent.

Mit einer Genotypisierung können „Risikogruppen“ für eine reduzierte Metabolisierung von Tamoxifen (wie PM) sowie ein mögliches damit einhergehendes Therapieversagen erfasst werden. Insbesondere im Kontext einer Komedika­tion mit Wirkstoffen, die inhibitorisch auf das CYP2D6-System wirken, wird dies als sinnvoll erachtet [1, 9, 11, 13, 23, 24, 42, 43].

Prospektive klinische Studien, die zur ­weiteren Klärung der ­Fragestellung bei­tragen sollen, werden gegenwärtig durchgeführt: clinicaltrials.gov (NCT01124695, NCT00066703, NCT00066690) sowie die europäischen Studien CYPTAMBRUT-2 (NCT00965939) und ECOG E3108 (NCT01124695).

Eine Entscheidung zur Testung obliegt derzeit dem behandelnden Arzt bzw. dem Wunsch der Patienten.

Nutzen einer CYP2D6-Genotypisierung für die Praxis

Das Wissen um den auf Basis einer CYP2D6-Genotypisierung prognostizierten Metabolisiererstatus ermöglicht gegebenenfalls eine Therapieoptimierung für Patienten, die mit Tamoxifen behandelt werden.

Die Kenntnis der CYP2D6-Varianten des Patienten gibt Hinweise darauf, wie effektiv Tamoxifen in Endoxifen umgewandelt werden kann. Die CYP2D6-Genotypisierung ermöglicht die Identifizierung des Patientenkollektivs mit reduzierter Tamoxifen-Wirkung (PM). Der CYP2D6-Metabolisierungsstatus kann somit als Orientierungshilfe für eine Dosisanpassung von Tamoxifen zur Korrektur von niedrigen Endoxifen-Plasmaspiegeln und damit zur Vermeidung suboptimaler Therapiebedingungen im PM-Patientenkollektiv dienen (Effizienz­steigerung).

Durch die Therapieempfehlung zur Einnahme von Tamoxifen für 10 Jahre [44] gewinnt die Einschätzung des Metabolisiererstatus an Bedeutung. Bei postmenopausalen Patientinnen kann der CYP2D6-Metabolisierungsstatus als Kriterium zur Entscheidung zwischen einer Therapie mit Tamoxifen und/oder Aromatase-Inhibitoren für die Risikogruppe der „Poor Metabolizer“ dienen. Für prämenopausale PM-Patientinnen ist eine Therapie mit Aromatase-Inhibitoren unter Inaktivierung der ovarialen Funktion ebenfalls denkbar [45].

Abwägung hinsichtlich Komedikationen von mit Tamoxifen behandelten Patienten: Inhibitorische Effekte auf CYP2D6 durch gleichzeitig eingenommene Medikamente, die über diesen Metabolisierungsweg verstoffwechselt werden und eine damit einhergehende Reduktion des Endoxifen-Plasmaspiegels können so, insbesondere bei IM-/PM-Status konsequenter vermieden werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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