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Pharma-News

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2020; 17 (3): 135-139

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Gemeinsam stark

Mit kompetentem Fertilitätsmanagement zum Wunschkind

Den Menschen in den Mittelpunkt zu stellen, ist das Hauptanliegen von ­FERRING. Seit 70 Jahren entwickelt das Unternehmen wegweisende Produkte. So hat es bereits bedeutende Fortschritte in der Reproduktionsmedizin vorzuweisen: Der Therapiestandard Menogon® HP verhilft nicht nur vielen Eltern zu ihrem Wunschkind, sondern zeichnet sich durch sein duales Wirkprinzip aus. Vorreiter der personalisierten Medizin ist Rekovelle®, das erste rFSH aus humaner Zelllinie, das einen individualisierten Dosierungsalgorithmus ermöglicht.

Der Kernbereich von FERRING ist die Fertilität. So bietet Ihr Partner der Reproduktionsmedizin Medikamente für jede Phase der Kinderwunschbehandlung. Stets den Menschen im Blick, gehören GnRH-Agonist und GnRH-Antagonist zur Downregulation genauso zum Portfolio wie Gonadotropine zur Stimulation, hCG zur Ovulationsauslösung, Progesteron für die Lutealphase und die pulsatile GnRH-Substitution.

Auf dem Gebiet der recht jungen Reproduktionsmedizin hat FERRING von Anfang als Partner der Ärzte partizipiert. Bereits vor 20 Jahren wurde mit ­MENOGON® HP ein Therapiestandard etabliert, der aufgrund seines dualen Wirkprinzips bis heute seinen Stellenwert in der Behandlung von Kinderwunschpatientinnen hat. Eine aktuelle Meta-Analyse von Bordewijk und Kollegen beschäftigt sich mit der erforderlichen Gonadotropin-Gesamtmenge, um eine Lebendgeburt zu erreichen, sowie mit verschiedenen Therapieoutcomes (u. a. klinische Schwangerschaft und Lebendgeburtenrate) nach Stimulation mit HP-hMG, rFSH (alfa, beta) und HP-FSH. Diese Meta-Analyse zeigte, dass eine Stimulation mit HP-hMG zu tendenziell höheren klinischen Schwangerschaftsraten und sogar signifikant höheren Lebendgeburtenraten führt als mit rFSH (alfa, beta), möglicherweise aufgrund der hCG-vermittelten LH-Aktivität in HP-hMG [1]. Im Vergleich zu anderen Kombinationsprodukten enthält Menogon® HP mehr LH-Aktivität, weil das Verhältnis von FSH zu LH 1:1 ist [2].

Mehrere randomisiert kontrollierte Studien konnten zudem eine gute Wirksamkeit nachweisen. Im Vergleich zu rFSH (alfa, beta) wurden mit Menogon® HP konsistent gute fortlaufende Schwangerschaftsraten erzielt [3–6].

Familie leben

Auch mit der Einführung von ­Rekovelle® (Follitropin delta) erreichte das Unternehmen erneut einen Meilenstein. Das erste rekombinante follikelstimulierende Hormon (rFSH) aus einer humanen Zelllinie präsentiert sich mit einem innovativen Ansatz der personalisierten Medizin. Es wurde speziell für ­Rekovelle® ein Algorithmus entwickelt – für eine verbesserte Vorhersagbarkeit des ovariellen Ansprechens, indem die Dosierung individuell auf die Patientin abgestimmt werden kann [7–9].* Das zu den modernsten Gonadotropinen gehörende Produkt kombiniert die gleichbleibende Dosierung während des Stimulationszyklus mit der komfortablen Anwendung im Fertigpen. Zahlreiche bereits abgeschlossene und aktuell noch laufende internationale klinische Studien untermauern die effektive kontrollierte ovarielle Stimulation zur Entwicklung multipler Follikel [8, 10–16].

*Das Ziel des Rekovelle® Dosierungs-Regimes ist es, ein vorhersehbares und adäquates ovarielles Ansprechen mit einem vorteilhaften Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil [7] zu erhalten. Adäquates ovarielles Ansprechen ist in der ESTHER-1-Studie definiert als 8–14 erhaltene Oozyten. Bei Einführung der Studie wurde vorausgesagt, dass 42 % der Patienten in der Gruppe mit der individualisierten Dosierung ein Ansprechen von 8–14 Oozyten erzielen. Diese Vorhersage wurde mit 43 % Patienten, die die Zielansprechrate erreicht haben, bestätigt [8].

Um auch in Zukunft maßgeblich an der Entstehung neuen Lebens beteiligt sein zu können und der weltweiten Nachfrage gerecht zu werden, hat FERRING in Kiel in die Erweiterung der Produktion investiert. Damit unterstreicht das Unternehmen sein langfristiges Engagement am Produktionsstandort Deutschland. Und auch die Forschung in der Reproduktionsmedizin steht nicht still – immer auf der Suche nach neuen innovativen Ansätzen für die Gründung einer Familie.

Literatur:

1. Bordewijk EM, et al. Required amount of rFSH, HP-hMG and HP-FSH to reacha live birth: a systemreview and ­meta-analysis. Hum Reprod Open 2019; 2019: hoz008.

2. Fachinformation Menogon® HP. Stand: 2015.

3. The European and Israeli Study Group. Efficacy and safety of highly purified menotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized, comparative trial. Fertil Steril 2002; 78: 520–8.

4. Nyboe Andersen A, et al. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum Reprod 2006; 21: 3217–27.

5. Devroey P, et al. A randomized assessor-blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single-blastocyst transfer. Fertil Steril 2012; 97: 561–71.

6. Witz CA, et al. Randomized, assessor-blinded trial comparing highly purified human menotropin and recombinant follicle-stimulating hormone in high responders undergoing intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2020;. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.03.029.

7. Fachinformation Rekovelle® 12 ?g/0,36 ml, 36 ?g/
1,08 ml, 72 ?g/2,16 ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Stand: Mai 2017.

8. Nyboe Andersen A, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril 2017; 107: 387–96.

9. Arce JC, et al. In: Seifer DB, Tal R (eds). Anti-Muellerian hormone: biology, role in ovarian function and clinical significance. Nova Science Publishers, Hauppauge, NY, 2016: 83–102.

10. Bosch E, et al. Follitropin delta in repeated ovarian stimulation for IVF: a controlled, assessor-blind Phase 3 safety trial. Reprod Biomed Online 2019; 38: 195–205.

11. Efficacy and safety of FE 999049 in controlled ovarian stimulation in Japanese women. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03228680. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03228680

12. Efficacy and safety of FE 999049 in controlled ovarian stimulation in Pan-Asian women. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03296527. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03296527

13. Recombinant FSH investigation in the treatment of infertility with Assisted Reproductive Technology (ART) (RITA-1) (RITA-1). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03740737. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740737

14. Recombinant FSH investigation in the treatment of infertility with Assisted Reproductive Technology (ART) (RITA-2) (RITA-2). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03738618. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03738618

15. Study to assess the patterns of use of Rekovelle® in naïve women undergoing in vitro fertilisation or intracytoplasmic sperm injection Procedures (PROFILE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03393780. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03393780

16. Follitropin delta in long GnRH agonist and GnRH antagonist protocols (BEYOND) (BEYOND). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03809429. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03809429

Weitere Informationen und verantwortlich für den Inhalt:

FERRING Arzneimittel GmbH

Fabrikstraße 7, D-24103 Kiel

Omnitrope® (Somatropin-Biosimilar)

Entwicklung und Produktion in Österreich

Mit Omnitrope® erhielt Sandoz im Jahr 2006 die weltweit erste Biosimilars-Marktzulassung der europäischen Arzneimittelagentur EMA überhaupt. Das Somatropin-Biosimilar von Sandoz wird nach wie vor in Österreich erzeugt.

Omnitrope®: Ein österreichisches Produkt

Omnitrope® wurde von Sandoz-Wissenschaftlern entwickelt. Alle Schritte in den verfahrens- und produktbezogenen Faktoren des Herstellungsprozesses bis hin zur Verpackung des Endproduktes werden in Tirol durchgeführt, was die Versorgung der heimischen Patienten mit hochqualitativer Ware deutlich sicherer macht.

Der Wirkstoff von Omnitrope®, Somatropin, kommt vor allem in der Kinder- und Jugendheilkunde zum Einsatz, und zwar zur Behandlung von Wachstumsstörungen aufgrund genetischer, erworbener oder idiopathischer Ursachen. Wenn indiziert, können auch Erwachsene mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel mit dem Medikament substituiert werden [1].

Signifikante Verbesserung der errechneten Zielgröße

Seit der Zulassung von Omnitrope® sind 14 Jahre vergangen – Sicherheit und Wirksamkeit dieses Biosimilars sind entsprechend umfassend dokumentiert. 5007 Kinder nahmen an der nicht-inter­ventionellen PATRO-Studie [2] teil, die die Langzeitwirksamkeit [2–4] und -sicher­heit [2–4] in allen zugelassenen Indikationen unterstreicht. Insbesondere zeigt die Auswertung von gepoolten Daten* von Phase-III- und Phase-IV-Studien, dass die Substitutionstherapie mit Omnitrope® nach durchschnittlich 7 Anwendungsjahren die zunächst errechnete Zielgröße von –12,6 cm auf –0,4 cm signifikant verbessern konnte [4]. Ein besonderes Merkmal ist die einfache Handhabung: Untersuchungen zufolge geben 83 % der Patientinnen und Patienten oder deren Eltern an, dass der Dauer-Pen-Injektor von Omnitrope®, ­SurePal™ „einfach oder sehr einfach“ in der Anwendung sei [5].

*Die gepoolte Efficacy-Population umfasste 3582 Patienten (3103 von PATRO-Kindern, 273 von der SGA-Phase-IV-Studie und 206 der Phase-III-Studien).

Literatur:

1. Fachinformation Omnitrope®, Stand März 2018.

2. Pfäffle R, et al. Four-year results from PATRO children, a multi-centre, non-interventional study of the long-term safety and efficacy of Omnitrope® in children requiring growth hormone treatment. P1-634. ESPE 2016, 10.–12. September 2016, Paris, Frankreich.

3. Borras Perez MV, et al. Ten years of clinical experience with biosimilar human growth hormone: A review of safety data. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 1497–503.

4. López-Siguero JP, et al. Ten years‘ clinical experience with biosimilar human growth hormone: A review of efficacy data. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 1489–95.

5. Schnabel D, et al. Acceptance of a reusable self-injection device for recombinant human growth hormone: final data from a questionnaire-based, cross-sectional, international, multicenter, observational study in pediatric patients. Med Dev Ev Res 2016; 9: 317–24.

Weitere Informationen und verantwortlich für den Inhalt:

Sandoz GmbH

Alexandra Wiesel, BA

Product Manager Secondary Care

E-Mail: alexandra.wiesel@sandoz.com

Neue Studiendaten zur assistierten Reproduktion

Follitropin alfa Biosimilar Bemfola® bewährt sich in ­klinischer Praxis

Das rekombinante humane follikelstimulierende Hormon (r-hFSH) Bemfola® wird bei Frauen zur Stimulation des Follikelwachstums und bei Männern zur Stimulation der Spermienbildung eingesetzt [1,2]. Neue Studienergebnisse
aus knapp 1000 IVF-Zyklen zeigen, dass sich der Einsatz von Bemfola® in der ­klinischen Praxis bewährt hat [3].

Das primäre Ziel dieser prospektiv durchgeführten, nicht-interventionellen Studie war es, mögliche Vorhersagefaktoren im Zusammenhang mit dem Dosierungsverlauf von Bemfola® zu ermitteln, welche die Zahl der gewonnenen Eizellen beeinflussen. Ein weiteres Ziel war die Analyse der Wirksamkeit von Bemfola® im Praxisalltag, gemessen an der Befruchtungsrate, Anzahl der transferierten Embryonen sowie der klinischen Schwangerschaftsrate. Schließlich wurden auch Daten zur klinischen Sicherheit von Bemfola® gesammelt. Hier interessierten primär das Auftreten des ovariellen Überstimulationssyndroms sowie weitere mögliche Nebenwirkungen.

Die Studiengruppe von 20 deutschen und 4 österreichischen IVF-Zentren unter der Leitung von Prof. Dr. Jan-Steffen ­Krüssel (Universitätsfrauenklinik Düsseldorf) hat insgesamt 986 In-vitro-Fertilisationstherapien bei 885 Patientinnen in die Studie eingeschlossen, bei denen Bemfola® im GnRH-Antagonistenprotokoll zur ovariellen Stimulation angewandt wurde. Dabei wurde studienseitig keinerlei Einfluss auf die von Ärztin oder Arzt festgelegte Behandlung oder Medikamentendosierung genommen. Somit entsprechen die Ergebnisse der Praxissituation.

Die Studie wurde vorab durch Ethikkommissionen in Deutschland und Österreich begutachtet. Alle Studienteilnehmerinnen wurden über die Studienziele informiert und eine schriftliche Einwilligung nach erfolgter Aufklärung eingeholt, bevor Daten erfasst wurden.

Effektive Alternative in der klinischen Praxis

Die Studienergebnisse zeigen, dass nach Anwendung von Bemfola® bei In-vitro-Fertilisationen im häufig durchgeführten GnRH-Antagonistenprotokoll eine adäquate Anzahl von Eizellen gewonnen wurde [3]. Behandlungsverlauf und -ergebnisse waren mit denen der Routinepraxis in Deutschland vergleichbar [4]. Es traten keine Sicherheitsbedenken auf [3]. Damit ist Bemfola® eine wirksame Alternative zu den etablierten rekombinanten Follitropinen. Das Follitropin alfa Biosimilar ist seit 2014 zugelassen und wird derzeit in über 20 Ländern ver­trieben.

„Real-World “-Daten

Die Patientinnen in der Studie waren im Durchschnitt 34,0 (± 4,3 SD) Jahre alt, mit einem mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 24,7 (± 5,3) kg/m2. Der mittlere Spiegel des Anti-Müller-Hormons (AMH) lag bei 2,84 ± 2,43 ng/ml (n = 862) und der Basalspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) bei 7,1 ± 2,7 U/L (n = 522). Ein Großteil der Frauen war in der Altersgruppe von 30 bis < 35 (34,3%) und 35 bis < 40 Jahren (40,4 %) [3].

Am ersten Tag der kontrollierten ovariellen Stimulation (controlled ovarian stimulation, COS) wurden im Mittel 220,7 (± 68,9) I.E. r-hFSH eingesetzt. Die Stimulation wurde über einen durchschnittlichen Zeitraum von 9,9 (± 1,8) Tagen durchgeführt. Während der COS erhielten die Patientinnen insgesamt 2184,3 (± 837,5) I.E. r-hFSH [3].

Insgesamt führten 99,1% (n = 977) aller begonnenen Stimulationen zu einer Follikelpunktion. Dabei wurden im Mittel 10,7 (± 6,6) Eizellen entnommen (primärer Endpunkt der Studie). Eine erfolgreiche Befruchtung nach der In-vitro-Fertilisation konnte in 95,8 % (n = 916) der Zyklen mit behandelten Eizellen (n = 956) erreicht werden [3].

Insgesamt wurde bei 14,2 % (n = 140) aller begonnenen ART-Zyklen eine Kryokonservierung aller verfügbaren Zellen vorgenommen („Freeze-all“ einschließlich Notfallprotokolle), mit deutlich zunehmender Tendenz gegen Ende des Studienzeitraums [3].

Embryotransfers wurden bei 751 von 977 Zyklen (76,9 % aller Follikelpunktio­nen) durchgeführt; der Transfer erfolgte im Mittel am Tag 3,52 (± 1,30). Dabei wurden im Mittel 1,76 (± 0,50) Embryonen transferiert. Insgesamt wurden hinsichtlich aller begonnenen Zyklen 23,4 % der Patientinnen klinisch schwanger (231 von 986); bei den Zyklen mit Embryotransfer wurde knapp jede dritte Frau schwanger (30,2 %; [227/751]). Je älter die Frauen waren, desto niedriger war die Schwangerschaftsrate. In 47 Zyklen wurde eine Zwillingsschwangerschaft festgestellt (20,35 %). Keine der Patientinnen entwickelte eine Drillings- oder noch höhergradige Mehrlingsschwangerschaft [3].

Bezüglich der klinischen Sicherheit von Bemfola® wurden 106 unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) in 104 Studienzyklen (10,55 % aller Zyklen) erfasst, wobei 6 als schwerwiegend und 100 als nicht schwerwiegend eingestuft wurden. Das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) wurde in 69 Fällen als UAW dokumentiert: der Schweregrad war in 25 Fällen (2,54 % aller Zyklen) mild, in 42 Fällen (4,26 %) moderat und in 2 Fällen (0,20 %) schwer [3].

Gute Evidenz

Die mittlere Zahl gewonnener Oozyten in der Studie war mit 10,7 vergleichbar mit den bundesweiten Ergebnissen des Deutschen IVF-Registers (D·I·R) von 2017 (9,6) [4]. Die klinischen Schwangerschaftsraten von 23,4 % pro gestartetem Zyklus (vs. 22,1%, D·I·R 2017) und 30,2 % pro Embryotransfer (vs. 31,4 %, D·I·R 2017) waren es ebenfalls [4]. Gleiches galt für die Rate an schwerem OHSS Grad III, (jeweils 0,2 % in Studie und D·I·R 2017) [4].

Die hohe Anzahl eingeschlossener IVF-Therapien, das prospektive Setting und der nicht-interventionelle Charakter der Studie erleichtern evidenzbasierte Entscheidungen zum routinemäßigen Einsatz des kostengünstigen Biosimilars in der täglichen Kinderwunschpraxis.

Literatur:

1. Rettenbacher M, et al. A multi-centre phase 3 study comparing efficacy and safety of Bemfola® versus Gonal-f® in women undergoing ovarian stimulation for IVF. Reprod Biomed Online 2015; 30: 504–13.

2. Fachinformation Bemfola®, Gedeon Richter, Stand November 2018.

3. Schill T, et al. Clinical efficacy of follitropin alfa in GnRH antagonist protocols: a prospective observational post-authorisation study on the use of Bemfola® in human assisted reproductive technology. Poster, vorgestellt auf dem 8. Kongress des Dachverbands Reproduktions­biologie und -medizin e.V., 05.–07.12.2019 in Leipzig.

4. D·I·R -Jahrbuch 2017. Reproduktionsmed Endokrinol 2018; 15: 219–49.

Weitere Informationen und verantwortlich für den Inhalt:

Gedeon Richter Pharma GmbH

ABC-Tower

D-51149 Köln,

Ettore-Bugatti-Straße 6-14

E-Mail: service@gedeonrichter.de


 
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