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Pharma-News

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2020; 17 (4): 188-189

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Assistierte Reproduktion: Better safe than sorry – ­vaginales Progesteron in der Frühschwangerschaft

Progesteronpräparate haben sich seit vielen Jahren in verschiedenen Applikationsformen bei Zyklus- oder klimakterischen Beschwerden, Mastodynie oder der Kinderwunschbehandlung bewährt. Bei der im Rahmen der Assistierten Reproduktion (ART) oft auftretenden Luteal­phaseninsuffizienz unterstützt die Gabe von Progesteron die Gelb­körperphase und damit die Einnistung des Embryos. Seit 2018 ist vaginales Progesteron als Weichkapsel utrogest® Luteal zur Unterstützung der Lutealphase im Verlauf einer ART zugelassen [1, 2].

Als Leithormon der Lutealphase und der Frühschwangerschaft ist Progesteron essenziell für die Implantation der Blastozyste und den Erhalt der Schwangerschaft. Es sorgt für die sekretorische Transformation des Endometriums, verbessert die endometriale Rezeptivität, führt zur lokalen Vasodilatation und uterinen Muskelrelaxation sowie zu immunmodulatorischen Effekten [3].

In der Frühschwangerschaft kommt es zunächst zu einem Anstieg der lutealen Progesteronproduktion, bis die plazentare die ovarielle Steroidgenese nach einer Gestationszeit um die 7. SSW herum abzulösen beginnt (Abb. 1). Zu diesem Zeitpunkt kommt es zu einer Plateaubildung bzw. einer Konzentrationsminderung der Progesteronspiegel im Blut. Der als ,,luteoplazentarer Shift“ bezeichnete Vorgang stellt eine kritische Phase dar, die mit einer Aborthäufung assoziiert ist [3].

Lutealphasenunterstützung nach Kinderwunschbehandlung

Bei unerfülltem Kinderwunsch kann die luteale Progesteronproduktion nach ovarieller Stimulation und Follikelpunktion gestört oder unzureichend sein [5], so dass bei der Kinderwunschbehandlung die externe Zufuhr von Progesteron Standard ist [6]. Sie kann die adäquate Reifung des Endometriums unterstützen und Implantations-, Graviditäts- und Geburtenraten fördern [7, 8]. Mehr als 90 % der Therapien zur Unterstützung der Lutealphase werden mit vaginal appliziertem Progesteron durchgeführt – entweder als Monotherapie (77 %) oder kombiniert mit i. m. injiziertem Progesteron (17 %). Eine Monotherapie mit humanem Chorion­gonadotropin (HCG) kommt in der Lutealphasenunterstützung nicht zum Einsatz [6]. Zudem konnte gezeigt werden, dass HCG im Rahmen der ART mit einem höheren Risiko für ein Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) verbunden ist als die Progesteron-Monotherapie [7].

Auch in der Phase der Gelbkörperschwäche nach Feststellung der Schwangerschaft ist die Zufuhr von Progesteron sinnvoll, da der Zeitpunkt, ab wann die endogene Steroidsynthese der Plazenta ausreicht, von Frau zu Frau individuell verschieden ist. Um Aborte infolge eines Progesteronmangels zu vermeiden, sollte die Gabe mindestens bis zur 7. SSW, aber nicht länger als bis zur 12. SSW durchgeführt werden [1]. Internationale Praxis ist die externe Gabe von Progesteron bis zur 8.–12. Schwangerschaftswoche (SSW) [3]. Die Gabe eines Progesteronpräparats bis zur 12. SSW kann helfen, das Abort­risiko aufgrund einer Lutealphasen­insuffizienz zu reduzieren – gemäß dem Motto „better safe than sorry“ [9].

Vaginale Applikation im Vorteil

Eine lokale, vaginale Progesteron-Applikation hat sich gegenüber einer oralen Gabe oder einer intramuskulären Injektion als vorteilhaft erwiesen. Der uterine First-Pass-Effekt führt zu einer gezielten Anreicherung von Progesteron am gewünschten Wirkort, dem Endometrium, während die Progesteronkonzentration im Serum vergleichsweise gering bleibt [9]. Anders als bei oraler oder intramuskulärer Applikation erfolgt keine primäre hepatische Metabolisierung. Mögliche systemische unerwünschte Begleiterscheinungen werden somit reduziert. Bei oraler Aufnahme liegt die Bioverfügbarkeit des Progesterons dagegen nur bei weniger als 10 %, i. m.-Injektionen können zudem schmerzhaft sein [5, 10]. Die vaginale Applikation ist systemisch wie lokal im Allgemeinen gut verträglich. Progesteron-Weichkapseln zur vaginalen Applikation zeigen dabei eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit wie Progesteron-Vaginalgel (Crinone® 8 %) [11].

Vaginales Progesteron als zugelassener Standard zur Lutealphasen­unterstützung/LPS

Bis vor wenigen Jahren war die Off-Label-Verordnung von Progesteron-Präparaten im Rahmen einer ART gängige Praxis, da keine speziell für diese Indikation zugelassenen Präparate zur Verfügung standen. Mit der Zulassung von utrogest® Luteal hat sich 2018 diese Situation grundlegend geändert [1]. Als einziges Präparat verfügt es in dieser Situation über die Zulassung als Weichkapsel zur vaginalen Applikation und ist nach §27a SGB V bis zur 12. SSW erstattungsfähig. Damit bietet utrogest® Luteal eine bewährte In-label-Therapieoption.

Es empfiehlt sich, dass Reproduktionsmediziner in Kinderwunschzentren zuweisende niedergelassene Gynäkologen bei der Rücküberweisung darauf hinweisen, dass sie sich nur mit einer Weiterverordnung zugelassener Präparate wie utrogest® Luteal in einem rechtlich sicheren Rahmen bewegen und dass nur explizit für diese Indikation zugelassene Präparate erstattungsfähig sind.

Ein weiterer Vorteil von utrogest® Luteal ist die beiliegende Gebrauchsinformation „Informationen für Anwenderinnen“, welche explizit für Frauen in der Kinderwunschbehandlung sowie für Schwangere formuliert ist. Sie beschreibt die vaginale Gabe und kann somit helfen, Missverständnisse, Unsicherheiten und Verwechslungen mit anderen Hormonpräparaten auszuschließen, die bei klimakterischen oder Zyklusbeschwerden zum Einsatz kommen und mit entsprechenden Packungsbeilagen versehen sind [2].

Literatur:

1. Fachinformation utrogest® Luteal (200 mg). Stand Februar 2019.

2. Gebrauchsinformation: Information für Anwenderinnen utrogest® Luteal 200 mg, Stand Februar 2019.

3. Broessner AB, Kleinstein J. Endokrine Therapie in der Lutealphase und in der Frühschwangerschaft. Gynäkolo­gische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin. Frauenheilkunde up2date 2010; 4: 83–94.

4. Ludwig M. Ist eine Supplementierung sinnvoll oder nicht? gynäkologie + geburtshilfe 2020; 25: 28–9.

5. Ludwig M, Diedrich K. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 452–66.

6. Vaisbuch E, et al. Luteal-phase support in assisted reproduction treatment: real-life practices reported worldwide by an updated website-based survey. Reprod Biomed Online 2014; 28: 330–5.

7. Yanushpolsky EH. Luteal phase support in in vitro fertilization. Semin Reprod Med 2015; 33: 118–27.

8. van der Linden M, et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2015; 7: CD009154.

9. Ory, S. Progesterone supplementation after oocyte retrieval: how long is it really needed? Fertil Steril 2012; 98: 812.

10. Bulletti C, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997; 12: 1073–9.

11. Kleinstein J, et al. Efficacy and tolerability of vaginal progesterone capsules (Utrogest® 200) compared with progesterone gel (Crinone® 8 %) for luteal phase support during assisted reproduction. Fertil Steril 2005; 83: 1641–9.

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