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Rabe T et al.  
Das Adrenogenitale Syndrom bei der Frau. Gemeinsame Stellungnahme der DGGEF e.V. und des BVF e.V.

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2012; 9 (3): 201-224

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Abb. 1: Steroidstoffwechsel Abb. 2: Geschlechtsentwicklung Abb. 3: Steroidbiosynthese - Nebennierenrinde Abb. 4: Steroidstoffwechsel - Nebennierenrinde Abb. 5: 11beta-Hydroxylasedefekt



Keywords: 21-Hydroxylase-Genadrenogenitales SyndromAGSDiagnoseEndokrinologieEnzymdefektKinderwunschPrävalenzTherapie

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) („congenital adrenal hyperplasia“, CAH) umfasst eine Gruppe von autosomal rezessiv vererbten Enzymdefekten der adrenalen Gluko- und Mineralokortikoidbiosynthese. Die erniedrigte Glukokortikoidbiosynthese vor allem bei einem 21-Hydroxylasemangel führt zu einer Stimulation der Steroidbiosynthese vor dem Enzymdefekt, und je nach Schweregrad zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz, die von einem Salzverlust begleitet sein und mit einer Störung der Geschlechtshormonbiosynthese einhergehen kann. Diese führt je nach Enzymdefekt entweder zu einer Androgenisierung bis hin zu einer Virilisierung von Mädchen oder zu einer Untervirilisierung von Jungen. Die Ursache hierfür sind Mutationen im 21-Hydroxylase-Gen (CYP21A2) (über 90 % der Fälle), 11β-Hydroxylase-Gen (CYP11B1) und 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Gen (HSD3B2), ein Aldosteronsynthase-Mangel (CYP11B2), eine Kongenitale Lipoidhyperplasie (Defekt des StAR-Proteins und P450SCC-Mangel), ein 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase-Gen-Defekt (CYP17A1; P450c17) sowie ein P450-Oxidoreduktasemangel (PORD). Bei der Diagnostik ist in Deutschland das Gendiagnostikgesetz (GenDG, in Deutschland seit 01.02.2010 in Kraft) zu beachten. Die Symptome des AGS variieren je nach Form des AGS (klassisch oder nicht-klassisch) und dem Geschlecht des Patienten, da sie zu einem großen Teil durch eine Überproduktion von Androgenen hervorgerufen werden. Klinisch wird bei der häufigsten Form des AGS, dem 21-Hydroxylasemangel, ein klassisches AGS – ohne und mit Salzverlust – und ein nicht-klassisches AGS (sog. „Late-onset“-AGS) unterschieden. Die Labordiagnostik bei Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen sieht ein stufenweises Vorgehen mit Bestimmung des basalen Testosterons, DHEA und 17-Hydroxyprogesterons vor. Je nach Laborbefunden erfolgen ein ACTH-Test bzw. eine weitere Differenzierung durch Gendiagnostik. Seit 2005 besteht deutschlandweit ein Neugeborenenscreening, wodurch die klassischen Formen des 21-Hydroxylasemangels bereits in den ersten Lebenstagen diagnostiziert werden. Da die Ursache der Erkrankung in einem Gendefekt liegt, ist eine ursächliche Behandlung nicht möglich. Die symptomatische Therapie beim 21-Hydroxylasemangel besteht in einer lebenslangen Substitution der fehlenden Hormone (ausreichende Glukokortikoidgabe zur Hemmung der Überproduktion von Androgenen und Mineralokortikoidsubstitution; bei anderen Formen des AGS zusätzlich evtl. geschlechtsspezifische Substitution mit Testosteron oder Östrogen in der Pubertät, wenn ein Mangel besteht). Der Ersatz von Kortisol kann in Form von Tabletten erfolgen (Hydrokortison, Notfallpass erforderlich!: Dosisanpassung bei Stress, akuten Erkrankungen, Operationen etc.). Da Aldosteron selbst nicht enteral resorbiert wird, erfolgt die Substitution mit dem Mineralokortikoid Fludrokortison. Mit der Therapie sollte so früh wie möglich begonnen werden. Bei guter Einstellung der Hormonsubstitution ist die Prognose des Adrenogenitalen Syndroms außerordentlich gut. Die Symptome verschwinden, die Patienten können ein normales Leben führen und eine normale Fruchtbarkeit erreichen. Bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch und beim nicht-klassischen 21-Hydroxylasemangel („Late-onset“-AGS) (mittelschwerer oder schwerer Hirsutismus, erhöhte Androgene) lässt sich häufig ein heterozygoter oder im Falle des nicht-klassischen AGS eine Homozygotie für 2 milde Mutationen oder ein compound-heterozygoter Defekt (mindestens eine milde Mutation) des CYP21A2-Gens (21-Hydroxylase) nachweisen. Aufgrund der hohen Heterozygotenfrequenz von Mutationen des Gens CYP21A2 (circa 1:50, in südeuropäischen Populationen bis 1:20) sollten der ACTH-Test und die molekulargenetische Diagnostik auf jeden Fall bei allen hyperandrogenämischen Patientinnen sowie Frauen mit mittelstarkem bis starkem Hirsutismus bei gleichzeitigem Kinderwunsch erfolgen. Eine Pränataltherapie mit Dexamethason mit Beginn vor der 8. Schwangerschaftswoche (tägliche Richtdosis 20 µg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf 3 gleiche Einzeldosen, maximal 1,5 mg/d) kann bei weiblichen Feten mit Risiko an einem klassischen 21-Hydroxylasemangel zu erkranken, die pränatale Virilisierung verhindern (ausschließlich experimentelle Therapie, nur in Studien empfohlen).
 
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