Genetische Heterogenität der familiären amyotrophen Lateralsklerose

Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie 2004; 5 (1): 7-13

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Keywords: FALS,  familiäre amyotrophe Lateralsklerose,  Genetik,  Motoneuron,  Mutation,  Neurologie

Zirka 10 % der Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) haben eine familiäre Form (FALS). Im Gegensatz zur sporadischen ALS (SALS), beginnt die FALS durchschnittlich um 10 Jahre früher und zeigt ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis. Klinisch präsentiert sich die FALS ähnlich wie die SALS. Die Ursache der FALS ist sehr heterogen. Bisher wurden Mutationen in einem Gen auf Chromosom 21q22, das für die Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) kodiert, in einem Gen auf Chromosom 2q33, das für Alsin kodiert, und im Tau-Gen identifiziert. Die SOD1 wirkt als Antioxidans, die Funktion von Alsin ist noch nicht bekannt. Bisher wurden mehr als 90 SOD1-Mutationen und 7 Alsin-Mutationen beschrieben, die mit einem FALS-Phänotyp einhergehen. Die Phänotypen der SOD1-Mutationen unterscheiden sich im Hinblick auf Krankheitsbeginn, Schweregrad und Überlebensdauer. Durch genomweite Linkage-Analysen wurden zusätzlich 7 Loci identifiziert, die mit einem FALS-Phänotyp assoziiert sind. Die Pathogenese der SOD1-Mutationen wird erklärt durch: 1. die Oligomerisationshypothese, nach der das mutierte, falsch gefaltete SOD1-Protein zu hochmolekularen Aggregaten oligomerisiert, die als axonale Einschlüsse sichtbar werden. Diese Aggregate stören den axonalen Transport, den Proteinabbau und die Apoptose; 2. die Oxidationshypothese nach der die mutierte SOD1 oxidative Reaktionen katalysiert, durch die für die Lebensfähigkeit von Motoneuronen entscheidende Substrate oxidiert werden. Ob oxidativer Streß, Glutamat, Neurofilamente, Kalzium, Kupfer, Apoptose, Autoimmunität, Wachstumsfaktoren, Infektionen oder Umweltfaktoren eine zusätzliche Rolle in der Pathogenese und Ausprägung der FALS spielen, ist Gegenstand der Diskussion. Für die Diagnose der FALS sind eine ausführliche Familienanamnese und eine sorgfältige klinische und elektrophysiologische Untersuchung aller Familienmitglieder erforderlich. Wie bei der SALS, steht auch für die FALS lediglich eine symptomatische Therapie zur Verfügung.