Pharmakokinetik von transdermalem Testosterongel bei Männern mit Hypogonadismus: Anwendung des Gels an einer Stelle im Vergleich zu vier Stellen: Eine monozentrische klinische Studie der Phase 1

Journal für Urologie und Urogynäkologie 2003; 10 (Sonderheft 1) (Ausgabe für Österreich): 19-29

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Keywords: Andrologie,  Anwendung,  Hautirritation,  Hypogonadismus,  Pharmakokinetik,  Studie,  Testosterongel,  transdermal,  Urologie

Ein Testosteron-haltiges, hydroalkoholisches Gel wurde als wirksames und leicht anwendbares offenes System zur transdermalen Verabreichung des Hormons bei Männern entwickelt. Da das Gel sowohl auf kleine als auch auf große Hautflächen aufgetragen werden kann, sollte untersucht werden, ob die Größe der Hautfläche, auf die das Gel aufgetragen wird, ein bestimmender Faktor für die Höhe des erreichten Testosteronspiegels ist. Um dieser Frage nachzugehen, wurde die Pharmakokinetik eines transdermalen 1 %igen hydroalkoholischen Testosterongels bei neun Männern mit Hypogonadismus untersucht. Die Probanden trugen in randomisierter Reihenfolge an 7 aufeinander folgenden Tagen einmal täglich eine Dosis von 25 mg Testosteron als Gel entweder viermal an derselben Stelle (linker Arm/Schulter) oder an vier verschiedenen Bezirken (linker und rechter Arm/Schultern, linker und rechter Bauch) auf. Nach einer Washout-Phase von 7 Tagen wechselte dann jeder Proband für weitere 7 Behandlungstage in die andere Gruppe. Serumproben wurden zur Bestimmung von Testosteron, 5-alpha-Dihydrotestosteron (DHT) und Östradiol jeweils vor, während (Tag 1, 2, 3, 5 und 7) sowie nach (Tag 8, 9, 11, 13 und 15) der Anwendung des Testosterongels abgenommen. Am 1. und 7. Tag wurden mehrfache Blutproben nach der Gelanwendung gewonnen; an den anderen Tagen wurden Einzelproben unmittelbar vor der Gelanwendung (24 h nach der vorhergehenden Anwendung) abgenommen. Das Testosterongel trocknete innerhalb von 5 Minuten, hinterließ keine Rückstände und verursachte bei keinem der Probanden Hautirritationen. Die mittleren Testosteronspiegel zeigten unabhängig von der Anwendung an einer oder vier Stellen immer dasselbe Muster: Anstieg auf den zwei- bis drei- bzw. vier- bis fünffachen Ausgangswert 0,5 bzw. 24 h nach der Anwendung. Danach erreichten die Serumtestosteronspiegel den Steady-state, blieben während der Dauer der Gelanwendung beim vier- bis fünffachen Ausgangswert (im oberen Normalbereich für Erwachsene), und kehrten innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen des Gels wieder zum Ausgangswert zurück. Die Anwendung des Testosterongels an vier verschiedenen Stellen (Anwendungsfläche etwa viermal so groß wie bei Anwendung an einer Stelle) führte zu einer mittleren Fläche unter der Kurve (AUC 0-24h) beim Testosteronspiegel am 7. Tag (868 ± 72 nmol*h/L, Mittelwert ± SEM), die um 23 % höher, aber ohne signifikanten Unterschied (p = 0,06) zur wiederholten Anwendung an einer Stelle, war (706 ± 59 nmol*h/L, Mittelwert ± SEM). Die fehlende Signifikanz könnte auf die kleine Probandenzahl (n = 9) zurückzuführen sein. Die mittleren Serum-DHT-Spiegel zeigten dasselbe Muster wie Serumtestosteron und erreichten nach 2 Tagen den Steady-state. Die mittlere Serum-DHT-Konzentration am 7. Tag war bei Anwendung an vier Stellen signifikant höher (9,15 ± 1,26 nmol/L, p unter 0,05) als bei Anwendung an einer Stelle (6,9 ± 0,77 nmol/L). Diese Serum-DHT-Spiegel lagen im oder über dem oberen Normalbereich für erwachsene Männer. Das Verhältnis Serum-DHT zu Testosteron war durch die Anwendung des Testosterongels nicht signifikant verändert. Der Serumöstradiolspiegel zeigte dasselbe Muster wie Serumtestosteron und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Anwendung an einer bzw. an vier Stellen. Wir schließen daraus, daß die tägliche transdermale Anwendung von 10 g Testosterongel zu ähnlichen gleichbleibenden Serumtestosteronspiegeln führte. Die Größe der Hautfläche, auf die das Gel aufgetragen wurde, hatte nur mäßigen Einfluß auf die Serumtestosteron- und -DHT-Spiegel. Der mittlere Testosteron- und DHT-Spiegel war trotz der Anwendung auf einer um das Vierfache größeren Hautfläche in der Gruppe mit vier verschiedenen Applikationsstellen nur um 23 % bzw. 33 % höher als in der Gruppe mit einer Anwendungsstelle. Aufgrund der größeren Dosierungsflexibilität scheint die Anwendung von hydroalkoholischem Testosterongel an mehreren Hautbezirken eine wirksame Methode der transdermalen Testosteronverabreichung für Männer mit Hypogonadismus zu sein, die keine Hautirritationen verursacht. Dosisfindungsstudien sind noch erforderlich, um die Dosierung für die Anwendung von Testosterongel als Ersatztherapie bei Männern mit Hypogonadismus festzustellen.