Blutungskomplikationen unter DOAKs und deren Handling // Reversal strategies in patients treated with direct oral anticoagulants

Zeitschrift für Gefäßmedizin 2019; 16 (4): 5-8

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Keywords: Antidot,  Blutungskomplikation,  DOAK

Administration of direct oral anticoagulants (DOACs) for the treatment venous thrombotic events (VTE) or non-valvular atrial fibrillation (AF) is now standard of care and has demonstrated clini cal efficacy and safety in numerous clinical studies. Usually these substances have lower overall mortality and less risk of cerebral hemorrhage, but depending on the substance and study, they are more likely to cause gastrointestinal bleeding than vitamin K antagonists (VKA), the medication that used to be standard for VTE and AF. Since DOACs have very short plasma elimination half-lives compared to VKA, for most bleeding events, expert opinions suggest that withdrawal of DOACs and supportive care will likely suffice to stop a bleeding episode. Because there is a bleeding risk associated with DOACs, reversal strategies may be needed if a patient receiving DOAC therapy bleeds during surgery or an invasive procedure. So far, idarucizumab has been the only available antidote that binds specifically to dabigatran and safely and quickly reverses its anticoagulant effects. Idarucizumab has no effects on anti Xa inhibitors or other anticoagulants. To date, treatment of serious, lifethreatening bleeds in patients with anti-Xa-inhibitor has involved 4 factor prothrombin complex concentrates (PCC). PCC restores normal hemostasis laboratory values in most patients with major bleeding events after anti Xa inhibitor intake. Recently, the US Food and Drug Administration (FDA) approved andexanet alfa as the first specific antidote for the anti-Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban. So far clinical experience with this substance and data comparing it with PCC are lacking.
Currently ciraparantag is under investigation as a universal reversal agent for all DOACs and low molecular weight heparin as well. Because it is so broadly applicable, ciraparantag might be a good future option for the management of most bleeding complications under anticoagulant treatment.
Kurzfassung: Die Verwendung von direkten oralen Antikoagulantien (DOAKs) zur Behandlung von Patienten mit venösen Thromboembolien (VTE) bzw. zur Behandlung von Patien ten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist mittlerweile Standard. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurde in zahlreichen klinischen Studien demonstriert. In der Regel haben diese Substanzen eine geringere Gesamtmortalität und ein geringeres Risiko für Gehirnblutungen, aber je nach Substanz und Studie ein höheres Risiko für gastrointestinale Blutungen als Vitamin-K-Antagonisten (VKA), das Medikament zur Antikoagulation in den Jahrzehnten zuvor.
Da DOAKs im Vergleich zu VKA sehr kurze Plasma-Halbwertszeiten haben, ist laut Expertenmeinungen das Absetzen der Substanz für die meisten Blutungsereignisse ausreichend, um eine Blutung zu stoppen. Im Fall von lebensbedrohlichen Blutungen können jedoch Antagonisierungsmaßnahmen erforderlich sein. Bisher war der Faktor-IIa-Inhibitor Dabigatran das einzige DOAK, für das mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot verfügbar war. Vor einem Jahr wurde von der US-Zulassungsbehörde FDA für die Anti-Xa-Hemmer Apixaban und Rivaroxaban das erste spezifische Gegenmittel namens Andexanet alfa (AndexXa®) in den USA zugelassen, die Zulassung in Europa wird im Sommer 2019 erwartet.
Bisher kamen bei schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Blutungen Prothrombinkomplex- Präparate (PPSB) zum Einsatz. Die Anwendung solcher Präparate zeigt bei einer Dosierung von 25–50 IE/kg Körpergewicht meist ebenso eine suffiziente plasmatische Hämostase. Derzeit werden auch noch andere Wirkstoffe zur Antagonisierung von DOAKs in klinischen Studien getestet. Erste Ergebnisse zu dem noch in Entwicklung befindlichen Wirkstoff Ciraparantag zeigen bei Überdosierungen von Faktor- Xa-Hemmern (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban), Thrombinhemmern (Dabigatran) sowie Heparin eine rasche Aufhebung der Wirkung nach einer intravenösen Infusion. Speziell angesichts des extrem breiten Einsatzgebietes ist diese Substanz für die Zukunft womöglich eine sehr gute Option zur Antagonisierung beinahe aller Antikoagulantien. Die Zulassung wird jedoch noch einige Jahre auf sich warten lassen.