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Zitzmann M  
Testosteronersatztherapie des Mannes - neue Standpunkte

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2020; 17 (2): 86-94

DFP/CME-Akademie der Ärzte
DFP/CME-Akademie der Ärzte
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Abb. 1: Symptome des Hypogonadismus



Keywords: HypogonadismusTestosteronersatztherapie

Testosteronersatztherapie des Mannes – neue Standpunkte

M. Zitzmann

Eingegangen am 11. Juli 2019, angenommen nach Revision am 16. November 2019

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Michael Zitzmann, MD, PhD, FRSM, FECSM, Klinische Andrologie des Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster, Domagkstraße 11, D-48149 Münster; E-Mail: Michael.Zitzmann@ukmuenster.de

Testosteron ist ein für den Mann essentielles Hormon, in vielerlei Hinsicht und unabhängig vom Alter. Ein Defizit ist eine der häufigsten, aber auch am meisten unterdiagnostizierten hormonellen Störungen. Das klinische Bild präsentiert sich in unterschiedlichen Formen, die entscheidend für Diagnose und mögliche Therapie sind. Ein Testosterondefizit kann ein Marker für eine bisher nicht erkannte chronische Erkrankung sein, die es (primär) zu behandelt gilt.

Schlüsselwörter: Testosteronersatztherapie, Hypogonadismus

Hormone Replacement Therapy in Males – new objectives. Testosterone is a natural hormone which is essential to maintain physical and emotional wellbeing in men. Male hypogonadism is an endocrine condition of testosterone deficiency with the potential to cause multiple morbidities and psychosocial complaints. The condition can be of primary (testicular), secondary (hypothalamic-pituitary) or so-called functional origin (as result of inflammatory conditions, obesity or chronic illness). Testosterone deficiency can cause symptoms of sexual nature, augment metabolic dysfunctions and impair physical abilities. A replacement of testosterone should not be initiated in case of desired paternity, unclear processes of the prostate, mammary gland, or high hematocrit. Diagnosis and treatment as well as surveillance of the therapy of hypogonadism are clearly regulated by international guidelines and and replacement therapy is proven to be effective to ameliorate the above named complaints when performed according to these guidelines. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (2): 86–94.

Key words: hormone replacement therapy, male hopogonadism

Einleitung

Der männliche Hypogonadismus beschreibt die Auswirkungen eines Testosterondefizits. Ein solches präsentiert sich in einer Mannigfaltigkeit klinischer Bilder, die zu einer mentalen und körperlichen Beeinträchtigung der Patienten führen. Analog zu den Störungen von z. B. Schilddrüse und Nebennierenrinde, unterscheidet man einen primären (testikulären) und einen sekundären (hypophysär-hypothalamischen) Hypogonadismus.

Der Hypogonadismus (Testosterondefizit) des Mannes ist nicht selten [1]. Typische Manifestationen treten in Form von Stimmungsstörungen, insbesondere einer Neigung zur Depressivität und Einschränkung von kognitiven Fähigkeiten, aber auch sexuellen Funktionsstörungen auf; ebenso kann eine Umverteilung der Körperzusammensetzung mit Verlust der Muskelmasse und einer Zunahme des viszeralen Fettdepots auffallen.

Es existiert also auch eine Mischform des Testosterondefizits, die mit metabolischen Störungen, insbesondere der Zunahme von viszeralem Bauchfett, zusammenhängt und häufig bei älteren Männern beobachtet wird. Dieser sogenannte funktionelle Hypogonadismus ist eine nosologische Entität, die nicht jeden Mann trifft, es wäre also falsch, von „Wechseljahren des Mannes“ zu sprechen. Diese Art von Androgendefizit wird pathophysiologisch als kombinierte Dysfunktionalität von zentralen und peripheren Regelmechanismen der hypothalamisch-hypophysär-­gonadalen Achse gesehen und steht meist in Zusammenhang mit überschüssigem viszeralem Fett und von diesem initiierten inflammatorischen Prozessen. Es wird von den unterschiedlichen Fachgesellschaften diskutiert, ob diese Form des Hypogonadismus immer einer Substitution mit Testosteron bedarf, oder ob nicht zuerst die Grunderkrankung behandelt werden sollte [1–4].

Bei älteren Männern weisen die Symptome eines Androgendefizits häufig ein anderes klinisches Gesamtmuster als bei jüngeren Männern auf; dies ist zum Teil auf Ko-Morbiditäten zurück zu führen [1–4]. Das Altern per se ist keine Ursache für ein Sinken der Testosteronspiegel, vielmehr sind häufig mit dem Alter assoziierte Erkrankungen für einen solchen funktionellen Testosteronmangel verantwortlich.

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass ein Testosteronmangel mit dem metabolischen Syndrom des Mannes und insbesondere der Insulinresistenz assoziiert sein kann [4]. Beide Entitäten verstärken sich gegenseitig. Ein Androgendefizit des Mannes wird zudem häufig von einer Osteoporose und milden bis funktionellen Anämie begleitet.

Testosteron ist ein für den Mann essentielles Hormon, in vielerlei Hinsicht und unabhängig vom Alter. Die Ersatztherapie eines klinisch manifesten Androgendefizits mit Testosteron ist also primär als endokrinologische und metabolische Therapieform zu betrachten. In den vergangenen Jahren sind neue Testosteronersatzmodalitäten eingeführt worden (kurzwirksame transdermale Gele und langwirksame Depotinjektionen). Diese Präparate zeichnen sich durch hohe Verträglichkeit und Wirksamkeit aus [1].

Eine zentrale Frage für den behandelnden Arzt ist, ob sich die hormonelle Veränderung klinisch bemerkbar macht und ob sie mit anderen, chronisch-altersassoziierten Erkrankungen in verstärkende Wechselwirkung tritt. Solche Erkrankungen können die Atherosklerose, der Diabetes mellitus Typ 2, das metabolische Syndrom, Anämien, Osteoporose, Stimmungsschwankungen (hauptsächlich: Depressivität und/oder Antriebsmangel), kognitive Störungen und sexuelle Funktionseinbußen (führend: Erektionsstörungen und/oder Libidoverlust) sein [1, 3].

Pathophysiologie des männlichen Hypogona­dismus

Die endokrine Regulation der Hodenfunktionen unterliegt der Kontrolle der Gonadotropine: Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH), die von den gonadotropen Zellen der Adenohypophyse sezerniert werden. Die gonadotropen Zellen der Hypophyse werden durch das vom Hypothalamus pulsatil freigesetzte Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reguliert. LH stimuliert die Testosteronproduktion in den Leydig-Zellen des Hodens. Störungen auf der Ebene des Hypothalamus oder der Adenohypophyse führen zum hypogonadotropen oder sekundären Hypogonadismus, während Ausfälle im Bereich der Testes einen hypergonadotropen oder primären Hypogonadismus verursachen [1, 3].

Störungen der hypothalamischen GnRH-Sekretion ziehen den Ausfall der hypophysären Gonadotropinsekretion nach sich. Hier finden sich die klinisch verwandten Krankheitsbilder des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) und des Kallmann-Syndroms. Das Kallmann-Syndrom ist wegen einer embryonalen Migrationsstörung von Neuronen, die vom nasalen Riechepithel aussprossen, mit einer Anosmie für aromatische Substanzen verbunden. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit einem Kallmann-Syndrom ist von einer genetischen Grundlage der Erkrankung auszugehen [1, 3].

Ursächlich können auch raumfordernde Prozesse im Zwischenhirnbereich zur Beeinträchtigung der hypothalamischen GnRH-Sekretion führen (Kraniopharyngeome, Meningeome, Metastasen). Traumata, Bestrahlungen oder Läsionen ischämischer oder hämorrhagischer Natur sind ebenfalls zu nennen, wie auch granulomatöse Erkrankungen, die Hämochromatose, die chronische Niereninsuffizienz oder kachektische Zustände und auch die seltenen inaktivierenden GnRH-Rezeptormutationen [1, 3].

Der GnRH-Sezernierung noch übergeordnete Hormone und Rezeptoren werden durch das KISS-Peptin-GPR-54-System repräsentiert. Diese Signalstrukturen sind offensichtlich sowohl für die Pubertätsinduktion als auch den Erhalt der normalen Steuerung der gonadalen Achse essentiell. Eine enge Verbindung zur zentralen Regulation des Körperenergievorrats und -bedarfs (durch z. B. Leptin, Ghrelin) ist hier gegeben. Für die Zukunft ist zu erwarten, dass diese hormonellen Strukturen nach weiterer Aufklärung eine wesentliche Rolle in der Beschreibung und möglicherweise auch Behandlung des sekundären Hypogonadismus und auch der verzögerten Pubertät spielen werden [1, 3, 4].

Störungen der Hypophyse sind meist durch Adenome bedingt (meist Prolaktinome). Ebenso können die o. g. primär extrakraniellen Ursachen Auslöser für eine Hypophysendysfunktion sein. Eine angeborene Hypophyseninsuffizienz ist selten und klinisch heterogen; viele Patienten machen noch eine spontane Pubertätsentwicklung durch [1, 3].

Der hypergonadotrope (primäre) Hypogonadismus kann durch ein Fehlen der Testes hervorgerufen werden. Der akzidentelle Hodenverlust ist Folge von Traumata, Entzündungen (z. B. Mumpsorchitis) oder Torsionen. Eine Funktionseinschränkung der Testosteronbio­synthese kann bei maldeszendierten Testes vorkommen. Angeborene numerische Chromosomenaberrationen wie das unterdiagnostizierte Klinefelter-­Syndrom (Karyotyp 47,XXY, siehe unten) sind im klinischen Verlauf oft mit der Entwicklung eines hypergonadotropen Hypogonadismus vergesellschaftet [1, 3].

Häufig wird bei älteren Männern eine Kombination aus erniedrigten Testosteronspiegeln und inadäquat niedrigen Gonadotropinspiegeln angetroffen, die auf synergistische Störungen der hypothalamisch-hypophysären Funktionen und der Leydig-Zell-Kapazität zurückgehen.Dieses klinische Bild wird manchmal als Altershypogonadismus bezeichnet und stellt doch eher eine funktionelle Mischform aus primärem und sekundärem Hypogonadismus dar. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass nicht das Alter diesen Vorgang auslöst, sondern dass Ko-Morbiditäten, deren Inzidenz im Alter höher ist, diesen bedingen [1–4] (Tab. 1).

Klinisches Gesamtbild des Testosterondefizits

Das klinische Bild eines Patienten mit ­einem Hypogonadismus umfasst diskrete bis hin zu sehr eindrucksvollen Formen und wird wesentlich vom Manifestationszeitpunkt, dem Ausmaß des Testosterondefizits, dessen Dauer, den Symptomschwellenwerten selbst und genetischen Faktoren der Androgenempfindlichkeit (Androgenrezeptorpolymorphismen) bestimmt (Tab. 2) [1–5].

Der Verdacht auf einen Hypogonadismus des Mannes stellt sich also kombiniert aus der Anamnese und der körperlich-­genitalen Untersuchung, die der Arzt auch bei anderen Krankheitsbildern nicht aus falscher Scham übergehen sollte [1, 3].

Kernpunkte sind hierbei:

a) Die sexuelle Aktivität ist bei hypogonadalen Patienten ohne Substitutionstherapie gering oder fehlt ganz. Dies ist auf einen Libidoverlust und/oder eine Erektionsstörung zurückzuführen.

b) Die Patienten beklagen meist einen Antriebsverlust und eine herab­gesetzte Stimmungslage. Oft sind ­diese beiden Punkte die in die Praxis führenden Probleme des Mannes [1, 3].

Diese führenden klinischen Symptome des Testosterondefizits, die entsprechende Diagnostik und deren Beeinflussbarkeit durch eine Substitutionstherapie werden im Folgenden erläutert.

Diagnostik des männlichen Hypogonadismus

Die andrologische Diagnostik umfasst neben der Anamnese auch die körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren und die Laboranalytik der betroffenen Hormonachse und der Fertilität [1, 3].

Die endokrinologische Diagnostik wird hier hinsichtlich der Spezifität der ­therapiebahnenden Entscheidungswege (Abb. 1) ausführlicher dargestellt. Sie erfasst in den ersten Schritten die Serumspiegel von Gonadotropinen, Testosteron, Sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und im Einzelfall auch Prolaktin. Die Testosteronsekretion unterliegt Tagesschwankungen, daher werden die Serumwerte aus morgendlich gewonnenen Proben bestimmt. Ein Gesamttestosteronwert von < 8 nmol/l ist sicher pathologisch, Werte zwischen 8 und 12 nmol/l sollten kontrolliert werden. Meist korreliert das freie, nicht an SHBG gebundene Testosteron gut mit dem Gesamttestosteron (Abb. 1). Erhöhte Spiegel von SHBG und daher erniedrigte Konzentrationen von freiem Testosteron treten bei einer Hyperthyreose auf. Mit zunehmendem Alter des Mannes wird diese Konstellation ebenfalls beobachtet.

Merksatz:

Internationale Leitlinien sehen die Wiederholung der Testosteron-Messung im Abstand von einigen Wochen vor, wenn Männer mit Symptomen des Testosteronmangels sich vorstellen. Ein generelles Screening wird abgelehnt [1–3].

Bei einem erniedrigten Testosteron gibt die Konzentration der Gonadotropine die Richtung der weiteren Diagnostik an: Hohe Gonadotropinspiegel weisen auf eine testikuläre (primäre) Ursache des Hypogonadismus hin, niedrige eher auf eine zentrale Ursache. Die Bestimmung des Karyotyps zum Ausschluss eines Klinefelter-Syndroms sollte bei deutlich erhöhten Gonadotropinspiegeln erfolgen.

Wird eine zentrale Störung vermutet, schließt sich als bildgebendes Verfahren die Kernspintomographie für die Darstellung der Hypophysen-Hypothalamus-Region an. Bestimmungen des Blutbildes und der Blutfette gehören ebenfalls dazu. Diese Parameter müssen auch im Verlauf einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Die Knochendichte wird durch geeignete Verfahren (meist DEXA) optional bestimmt.

Eine Ejakulatanalyse sollte nicht zwingend, aber bei jüngeren Patienten doch in der Regel in der Diagnostik des Hypogonadismus enthalten sein. Eine Kontrolle der Prostata (PSA-Werte, Tastbefund) ist zwingend vor einer Therapieeinleitung nötig [1].

Sonderfall Klinefelter-­Syndrom: Genetik und Endokrinologie in der ­Andrologie

Genetisch bedingte Störungen im andrologischen Bereich weisen phänotypische Bilder mit großer Variationsbreite auf. Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Prävalenz von 0,2 % der männlichen Bevölkerung recht häufig. Es beruht bei den meisten Patienten auf einer Chromosomenaberration mit der Karyotypformel 47,XXY.

Patienten mit dem Klinefelter-Syndrom fallen meist durch pränatale Diagnostik, in der Pubertät oder als Kinderwunschpatienten auf. Im postpubertären Alter liegt die typische Konstellation von kleinen festen Hoden und Androgenmangelsymptomen (wie geringem Bartwuchs, stark variierend) vor. Ab etwa dem 25. Lebensjahr kommt es zu deutlicheren Zeichen eines Androgenmangels wie nachlassender Libido und Potenz, beginnender Osteoporose und schwindender Muskelkraft. Eine Gynäkomastie entwickelt sich bei der Hälfte der pubertierenden Patienten.

Neben dem klinischen Bild dient der Nachweis des Karyotyps der Diagnose. Ergänzend wird man eine Bestimmung der Gonadotropin- und Testosteronkonzentrationen (hypergonadotroper Hypogonadismus) vornehmen sowie eine ultrasonographische Untersuchung der Testes, da ein erhöhtes Malignitätsrisiko besteht. In fast allen Ejakulaten wird sich eine Azoospermie finden. Eine Darstellung der Prostata ist wegen der Verlaufskontrolle einer eventuellen Testosteronsubstitutionstherapie nötig.

Bei der Hälfte der Patienten finden sich in testikulären Biopsien Spermien, dann ist die Erfüllung eines Kinderwunsches mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) nach eingehender humangenetischer Beratung möglich. Bei einem Klinefelter-Syndrom liegt der Schwerpunkt der Behandlung erst nach einer solchen Biopsie (falls gewünscht) in der Substitutionstherapie mit Testosteron [1, 12].

Therapie und Kontra­indikationen der Therapie des männlichen Hypogonadismus

Die Therapie des männlichen Hypogonadismus wird durch 2 Kriterien beeinflusst: a) Ist der Hypogonadismus primär, sekundär oder funktionell? b) Besteht ein Kinderwunsch?

Liegt kein Kinderwunsch vor, erfolgt die Substitution mittels einer Testosteronpräparation, die nach Ausschluss von Kontraindikationen an die individuellen Bedürfnisse und Präferenzen des Patienten angepasst wird (Tab. 3, 4). Liegt ein Kinderwunsch vor, muss mit Gonadotropinen behandelt werden, was aber dem sekundären Hypogonadismus vorbehalten ist (Tab. 5).

Merksatz:

Es ist generell damit zu rechnen, dass sich die in Tabelle 2 aufgeführten Symptome deutlich bessern, wie in kontrollierten und randomisierten Studien und Meta-Analysen gezeigt wurde [1, 2, 7, 8, 11, 13–15]. Dabei besteht eine Altersabhängigkeit, junge Männer profitieren mehr und schneller von einer Testosteronersatztherapie [2]. Symptombezogen findet sich eine Zeitabhängigkeit im Verlauf der Besserung: zunächst werden psychische Beschwerden gelindert, dann verringern sich Stoffwechselstörungen, die Knochendichte wird sich erst nach ca. 1 Jahr deutlich verstärken [16].

Funktioneller Hypogonadismus und Metabolische Störungen

Etablierte Risikofaktoren der immer älter und übergewichtiger werdenden Gesellschaft spielen eine wichtige Rolle. Dabei zeigt sich das viszerale Fett als endokrines Schlüsselorgan und Ausgangpunkt für atherosklerotische Prozesse, chronische Inflammation sowie klinisch relevante Insulinresistenz/pathologische Glukosetoleranz. Es gibt epidemiologische Hinweise dafür, dass ein Testosteronmangel mit dem metabolischen Syndrom und einer gestörten Glukosetoleranz in einem Wechselwirkungsprozess zusammenhängt [7]. Dies manifestiert sich durchaus in einer erhöhten Sterblichkeit hypogonadaler Männer durch kardiovaskuläre Ursachen, die offensichtlich durch fettgewebsassoziierte Pathomechanismen entstehen [4]. Eine Meta-Analyse zeigt positive Wirkungen einer Androgengabe auf Körperzusammensetzung und Glukoseutilisation auf [8]. Ebenso legte eine 5-jährige kontrollierte Studie bei hypogonadalen Männern mit einem Diabetes mellitus Typ 2 eine verringerte Mortalität unter Testosteronsubstitution dar [17].

Kinderwunsch und Hypogonadismus

Bei Kinderwunsch kann die Spermatogenese nur bei den hypogonadotropen Formen des Hypogonadismus induziert werden. Eine direkte Testosteronsubstitution ist hier kontraindiziert, weil es durch das negative Feedback zu einer weiteren Unterdrückung der Gonadotropinsezernierung kommt. Die Substitution muss also zumindest auf der Ebene der Gonadotropine beginnen. Eine solche Therapie hängt von der Ätiologie des sekundären Hypogonadismus ab und kann binnen Monaten zur Induktion der Spermatogenese führen, manchmal kann es aber auch mehrere Jahre dauern, besonders dann, wenn eine angeborene Form des hypogonadotropen Hypogonadismus vorliegt [18] (Tab. 5).

Überwachung der Therapie des männlichen Hypogonadismus

Die Überwachung der Substitutionstherapie eines hypogonadalen Patienten umfasst somatische Aspekte, Laborparameter und die Bewertung des Verhaltens [1, 3] (Tab. 6). Viele Patienten berichten über einen verstärkten Bartwuchs, die Zunahme von Muskel- und die Abnahme der Fettmasse. Libido und sexuelle Aktivität nehmen zu, die allgemeine Konzentrationsfähigkeit und kognitive Fähigkeiten werden gesteigert, eine depressive Stimmung schwindet. Solche Veränderungen können zu Imbalancen in einer zuvor stabilen Partnerschaft führen und bedürfen der Begleitung durch den behandelnden Arzt.

Eine Gynäkomastie kann durch Aromatisierung des Testosterons zu Östrogenen entstehen, dies ist besonders der Fall bei hohen Spitzenspiegeln unter der Nutzung kurz wirksamer injizierbarer Testosteronester.

Die Prostata als androgensensitives Organ wird unter einer Testosteronsubstitution meist an Größe zunehmen, jedoch nur bis zur Größe altersgleicher gesunder Männer. Die Inzidenz eines Prostata­karzinoms nimmt mit dem Alter zu, daher erfolgt vor Beginn und während einer Testosterontherapie eine regelmäßige Kontrolle der PSA-Spiegel in Kombination mit einer rektalen Palpation und möglichst auch einer transrektalen Ultra­sonographie. Prostatakarzinomzellen sind zumindest initial durch Androgene in ihrem Wachstum stimulierbar, es gibt aber bisher keine Hinweise für die Initiierung eines Malignoms durch Testosteron.

Besonders ältere Männer zeigen eine Neigung zur Erhöhung des Hämatokrits unter Testosteronsubstitution. Dies sollte in den ersten Monaten der Therapie, nach denen ein Plateaueffekt eintritt, gut überwacht werden [1, 3].

Dieser Teil des Kapitels wurde in Anlehnung an aktuelle Richtlinien der Fachgesellschaften zur Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus verfasst [1, 3].

Merksatz:

Der Hypogonadismus des Mannes ist eine Krankheit, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität führt und den Patienten weiteren Gesundheitsrisiken aussetzt. Andrologisch tätige Kliniker haben eine Bandbreite therapeutischer Optionen zur Testosteronsubstitution, die nach standardisierter Diagnostik unter erfahrener Kontrolle nach festgelegten Schemata eingesetzt werden können.

Interessenkonflikt

Keiner.

Literatur

1. Dohle GR, Arver S, Bettocchi C, et al. EAU-Guidelines Male Hyopgonadismus. https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/ (zuletzt gesehen: 19.12.2019)

2. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology.Comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesitiy. Executive Summary. Endocr Pract 2016; 22: 842–84.
https://www.aace.com/publications/guidelines (zuletzt gesehen: 19.12.2019).

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4. Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 673–81.

5. Zitzmann M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics 2009; 10: 1341–9.

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8. Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest 2016; 39: 967–81

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10. Wu F, Zitzmann M, Heiselman D, et al. Demographic and clinical correlates of patient-reported improvement in sex drive, erectile function, and energy with testosterone solution 2. J Sex Med 2016; 13: 1212–9.

11. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med 2016; 374: 611–24.

12. Rohayem J, Fricke R, Czeloth K, et al. Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter‘s syndrome. Andrology 2015; 3: 868–75.

13. Roy CN, Snyder PJ, Stephens-Shields AJ, et al. As­sociation of testosterone levels with anemia in older men: A controlled clinical trial. JAMA Intern Med 2017; 177: 480–90.

14. Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, et al. Effect of testosterone treatment on volumetric bone density and strength in older men with low testosterone:
A controlled clinical trial. JAMA Intern Med 2017; 177: 471–9.

15. Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC, et al. Testosterone treatment and sexual function in older men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3096–104.

16. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011; 165: 675–85.

17. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2013; 169: 725–33.

18. Rohayem J, Sinthofen N, Nieschlag E, et al. Causes
of hypogonadotropic hypogonadism predict response to gonadotropin substitution in adults. Andrology 2016; 4:
87–94.

Info-Box
„Tumor vs Abusus“:

Die Konstellation von Mangel-Symp­tomen mit erniedrigten Gonadotropinen und normalen oder hohen Testosteronwerten kann auf eine exogene Testosteronzufuhr oder einen Hodentumor mit endokriner Aktivität hinweisen (Schwankungen der Konzentration bedingen die Symptome). Dieses Bild muss eine sorgfältige ultrasonographische Diagnostik der Hoden veranlassen. Auch muss ein Androgenabusus ausgeschlossen werden [1].

Infobox „Fallbeispiel funktioneller Hypogonadismus“*

Der Patient ist 61 Jahre alt, stellt sich vor 1 Jahr zum ersten Mal vor. Er berichtet, dass er sehr häufig Wasser lassen müsse, zum Beispiel bei der Arbeit, aber auch nachts müsse er aufstehen. Es sei furchtbar erschöpfend. Auf Nachfragen nach seinem weiteren Befinden gibt er an, eigentlich zu nichts mehr motiviert zu sein, alles sei zu einer Anstrengung geworden. Seine Ehe leidet darunter ziemlich. Das liege auch daran, dass es auch auf sexuellem Gebiet nicht mehr so sei wie früher. Generell habe er kaum Lust auf Sex und wenn er es einmal versuche, sei die Erektion meistens nicht ausreichend.

Körpergewicht: 125 kg, BMI: 41,8 kg/m2, Bauchumfang 118 cm. Er hat ein Antihypertensivum in der Medikation, nimmt es aber nur gelegentlich ein. Der Blutdruck beträgt hier 155/95 mmHg. Die Fragebögen-Scores bestätigen das Beschwerdebild. Der International Prostate Symptom Score (IPSS) beträgt 13 (ab einem Wert von 8 sollte man eine Therapie der Beschwerden beginnen). Der Aging Male Symptom (AMS) ­Score ist 66 (normal wäre ein Wert < 27) und der International Index of ­Erectile Function Score in seiner Kurzversion (IIEF-5) beträgt 14 (normal wäre ein Wert > 22). Auch der Nüchternblutzucker ist erhöht mit 126 mg/dL, der HbA1c-Wert beträgt 7,1 %. Es stellt sich zudem eine ­Hyperlipidämie dar mit erhöhten Werten für Gesamtcholesterin, Triglyzeride und LDL-Cholesterin. Das HDL-Cholesterin ist normwertig. Leber- und Nierenparameter sind unauffällig. Ein kleines Blutbild zeigt eine leichte normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hb-Wert von 13,4 g/L und einem Hämatokrit von 41 %.

Die Hormonbestimmungen ergeben einen Mangel an Gesamttestosteron mit 9,7 nmol/L, das freie Testosteron beträgt 186 pmol/L. Nach den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie [1] liegen die Grenzwerte bei 12,1 nmol/L bzw. 243 pmol/L. Diese erniedrigten Werte bestätigen sich bei einer Kontrolle. Der PSA-Wert liegt mit 0,8 µg/l im Normbereich, die Gonadotropine LH und FSH liegen im unteren Normbereich. Die Schilddrüsenparameter waren unauffällig. Eine Ultraschalluntersuchung der Hoden ergibt keinen pathologischen Befund, ebensowenig eine digitale rektale Untersuchung der Prostata. Ein transrektaler Ultraschall der Prostata zeigt minimale Verkalkungen bei einer Drüsengröße von 29 ml.

Diagnosen:

1) Funktioneller Hypogonadismus

2) Erektile Dysfunktion

3) LUTS (lower urinary tract symptoms)

4) Adipositas

5) Arterielle Hypertonie

6) Dyslipidämie

7) Neu diagnostizierter Diabetes mellitus Typ 2

8) Normochrome normozytäre Anämie

Die Befunde werden ausführlich erläutert und er stimmt einer Behandlung zu. Zunächst verspricht er, in Absprache mit seinem Hausarzt die antihypertensive Medikation zu optimieren. Gegebenenfalls sollte auch ein Statin mit in die Medikation aufgenommen werden. Ihm wird die Möglichkeit einer Medikation mit Metformin zur Behandlung des Diabetes mellitus genannt, aber er möchte zunächst einen Versuch mit einem Sportprogramm und einer Nahrungsumstellung unternehmen.

Der Hypogonadismus wird mit einem transdermalen Präparat behandelt. Zudem erhält er wegen der erektilen Dysfunktion und der LUTS-Beschwerden Tadalafil 5 mg/d.

Bei einer Kontrolluntersuchung 6 Wochen nach Therapiebeginn berichtet er über eine deutlich gestiegene allgemeine Stimmung, er habe seit Langem öfter richtig gute Laune. Insgesamt habe er auch den Eindruck, seine Lust auf Sexualität sei größer geworden. Das Gesamttestosteron bei der ersten Kontrolle liegt nun bei 14,7 nmol/L, das freie Testosteron beträgt 343 pmol/L. Der Hämoglobinwert ist etwas auf 14,3 g/L gestiegen, der Hämatokrit wird mit 44 % gemessen. Der PSA-Wert beträgt weiter 0,8 µg/L. Die Fragebögen zeigen nun folgendes Bild: IPSS = 10, AMS = 39, IIEF-5 = 18.

Der Patient kommt 6 Monate nach Behandlungsbeginn wieder in die andrologische Ambulanz. Er fühle sich jetzt generell sehr gut, seine Ehe und seine Sexualität seien hervorragend. Er habe auch Lust, Sport zu treiben und besuche unregelmäßig ein Sportstudio, gehe aber an Wochenenden auf lange Spaziergänge. Nach einem halben Jahr hat er nun 4 kg an Gewicht verloren, der BMI beträgt nun 40,4 kg/m2, der Bauchumfang hat sich um 3 cm verringert. Nach Anraten des Hausarztes wurde nun auch Metformin 500 mg 2× täglich in die Medikation aufgenommen. Die Werte für Gesamttestosteron und freies Testosteron liegen bei regelmäßiger Substitution weiter im Normbereich mit 19,1 nmol/L und 429 pmol/L. Der PSA-Wert beträgt 1,0 µg/L, die Prostata hat eine stabile Größe von 30 ml. Die Fragebögen zeigen eine deutliche Besserung: IPSS = 7, AMS = 28, IIEF-5 = 20. Der Hämoglobinwert ist auf 15,4 g/L gestiegen, der Hämatokrit im normalen Bereich mit 45 %.

Insgesamt hat er mit der Teil-Diagnose des funktionellen Hypogonadismus bei Adipositas deutlich von einer Testosteronersatztherapie profitiert. Die Beschwerdesymptomatik war komplex und beinhaltete auch metabolische/kardiovaskuläre Risikofaktoren, die medikamentös besser einzustellen waren. Die LUTS-Beschwerden und auch die erektile Dysfunktion waren in der Kombination der Androgensubstitution und der Gabe eines PDE-5-Inhibitors sehr gut zu behandeln.

*Der Fall ist aus mehreren realen Fällen fiktional zusammengesetzt.

Kernaussagen

  • Der Hypogonadismus/das Testosterondefizit des Mannes ist eine ernst zu nehmende Krankheit, die zu multiplen Morbididäten führt.
  • Die Testosteronersatztherapie ist mittels moderner transdermaler und injizierbarer Depotpräparate einfacher und besser steuerbar geworden.
  • Testosteron ist ein natürliches Hormon, das der Mann für den Erhalt multipler Körper- und Geistesfunktionen essentiell benötigt.
  • Der Hypogonadismus des Mannes ist eine Krankheit, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität führt und den Patienten weiteren Gesundheitsrisiken aussetzt.
  • Es gibt klare Richtlinien hinsichtlich Diagnostik, Therapieinitiation und -überwachung.
  • Besonderes Augenmerk bei der Therapieüberwachung gilt der Prostata und dem roten Blutbild.

Tabelle 1: Hauptursachen des Hypogonadismus beim Mann

Primärer Hypogonadismus

Sekundärer Hypogonadismus

Androgenresistenz

  • Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH)
  • Kallmann-Syndrom
  • Hypophysenadenome
  • Hämochromatose
  • Zentrale Ischämie
  • Zerebrales Trauma
  • Radiatio zentraler Strukturen
  • Kachexie
  • Opoid-Medikation oder -­abusus
  • Mutationen oder Polymorphismen des ­Androgenrezeptorgens
  • 5-alpha-Reduktase Mangel [5]

Funktioneller Hypogonadismus: im Zusammenhang mit Übergewicht, Stoffwechselstörungen oder chronisch-inflammatorischen Erkrankungen [1–4, 6, 7].

Tabelle 2: Testosterondefizit

Betroffenes Organ/Funktion

Bilder des Testosterondefizits (symptom-spezifisch und in Abhängigkeit von der genetisch determinierten Androgenrezeptitibilität bei Testosteronwerten im Serum meist < 12,0 nmol/L)

Knochen

Osteoporose

Hämatopoese

Anämie

Muskulatur

Atrophie

Fettgewebe

Stetige Zunahme bes. des viszeralen Fetts

Metabolismus

Insulinresistenz

Penis

Oft Größenminderung durch Gewebeumbau

Prostata

Atrophie

Testes

Volumenabnahme

Stimmung

Melancholisch/depressiv

Antriebskraft

Verminderung

Kognition

Herabgesetzte räumliche Wahrnehmungsfähigkeit

Libido

Verlust

Erektionsfähigkeit

Verlust

Tabelle 3: Absolute und relative Kontraindikationen der Testosteronsubstitution
[1, 3]

Absolute Kontraindikationen

Relative Kontraindikationen

  • (V. a.) Prostatakarzinom
  • (V. a.) Mammakarzinom
  • Kinderwunsch
  • Kriminelles Sexualverhalten
  • Unklare Polyzythämie
  • Unbehandelte Schlafapnoe
  • Schwere Symptome der Prostatahyperplasie
  • Benigne Prostatahyperplasie
  • Geringgradige Polyzythämie
  • Akne
  • Teilnahme an doping-kontrollierten Sportarten
  • Unklare Gynäkomastie

Tabelle 4: Testosteronpräparate (in Deutschland erhältlich, nach [1])

Administration

Substanz

Handelsname

Dosis

Testosteron-­Undecanoat

Andriol Testocaps®

2 Kapseln

2–3× pro Tag mit ­einer Mahlzeit

Transdermal

Testosteron-Gele

Tostran®

1–10 Hübe à 10 mg aus Dosierspender/d

Testogel®

1–4 Hübe à 20 mg aus Dosierspender/d

Testotop®

62.5 mg oder 125 mg/d aus dem Beutel

Testavan®

1–4 Hübe aus dem Dosierspender/d

Intramuskulär

Testosteron-­Enanthat 250 mg

Testosteron-Depot 250®

1 Ampulle alle 2–3 Wochen

Testosteron-Undecanoat 1000 mg

Nebido®

1 Ampulle alle 10–14 Wochen

Tabelle 5: Modalitäten der Gonadotropinsubstitution bei sekundärem Hypogonadismus des Mannes zur gleichzeitigen Androgenisierung und Fertilitätsinduktion

Substanz

Applikationsform

Dosierung

Subkutan durch ext. Minipumpe

5–20 mg/Puls alle 2 h

oder alternativ

humanes Chorion-­Gonadotropin (hCG)

Subkutan oder intramuskulär

1500–3000 IE 2–3 × pro Woche

in Kombination mit

hochgereinigtem oder ­rekombinantem FSH

Subkutan

150 IE 3 ml pro Woche

Tabelle 6: Zielparameter und Überwachungsmodalitäten einer Androgensubstitution

Zielparameter

Messgröße

Kontroll-Intervall erstes Jahr#

Intervalle folgende Jahre*

Grenzwert/notwendige Aktion

Hämoglobin/Hämatokrit

Alle 3 Monate

1 oder 2× pro Jahr

18,0 g/dl oder 52 % (Dosisreduktion)

Prostata

Größe (TRUS+)

Alle 3 Monate

1 oder 2× pro Jahr

Symptome des Harnverhaltes (Dosisreduktion oder urol. med. Therapie)

Palpation

Alle 3 Monate

1 oder 2× pro Jahr

Pathologisches Ergebnis (Absetzen/Biopsie)

PSA

Alle 3 Monate

1 oder 2mal pro Jahr

4 ng/ml oder „PSA velocity“ > 0,4 ng/ml/Jahr nach dem 1. Jahr und absoluter PSA-Wert > 1 ng/ml (Absetzen/Biopsie)

Haar

Beobachtung

Alle 6 Monate

Jährlich

Unerwünschter Haarausfall
(Dosisreduktion oder anderes Präparat)

Schlaf

Nachfrage oder Schlafapnoe-Monitoring

Alle 6 Monate

Jährlich

Schlafapnoe
(Dosisreduktion oder anderes Präparat, adäquate Therapie)

Haut

Beobachtung

Alle 3 Monate

Jährlich

Akne/Rötung
(Dosisreduktion oder anderes Präparat)

Lipidprofil

Gesamtcholesterin, Tri­glyzeride,HDL-C, LDL-C

Alle 6 Monate

Jährlich

Bei diesen Parametern sind keine negativen Änderungen bekannt

Knochen

Densitometrie

Nach 1 Jahr

Alle 2 Jahre

Sexualität

Nachfrage

Alle 3 Monate

1 oder 2× pro Jahr

Stimmung

Nachfrage

Alle 3 Monate

1 oder 2× pro Jahr

#Bei Männern jünger als 40 Jahre kann die Überwachung im ersten Therapiejahr nach 3 und dann nach 9 Monaten nach Beginn der Therapie stattfinden.

*Nur im Falle normaler Zielparameter, sonst Intervalle des ersten Behandlungsjahres.

+TRUS: Transrektale Ultraschalluntersuchung der Prostata


 
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