Testosteronersatztherapie des Mannes – neue Standpunkte

M. Zitzmann

Eingegangen am 11. Juli 2019, angenommen nach Revision am 16. November 2019

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Michael Zitzmann, MD, PhD, FRSM, FECSM, Klinische Andrologie des Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster, Domagkstraße 11, D-48149 Münster; E-Mail: Michael.Zitzmann@ukmuenster.de

Testosteron ist ein für den Mann essentielles Hormon, in vielerlei Hinsicht und unabhängig vom Alter. Ein Defizit ist eine der häufigsten, aber auch am meisten unterdiagnostizierten hormonellen Störungen. Das klinische Bild präsentiert sich in unterschiedlichen Formen, die entscheidend für Diagnose und mögliche Therapie sind. Ein Testosterondefizit kann ein Marker für eine bisher nicht erkannte chronische Erkrankung sein, die es (primär) zu behandelt gilt.

Schlüsselwörter: Testosteronersatztherapie, Hypogonadismus

Hormone Replacement Therapy in Males – new objectives. Testosterone is a natural hormone which is essential to maintain physical and emotional wellbeing in men. Male hypogonadism is an endocrine condition of testosterone deficiency with the potential to cause multiple morbidities and psychosocial complaints. The condition can be of primary (testicular), secondary (hypothalamic-pituitary) or so-called functional origin (as result of inflammatory conditions, obesity or chronic illness). Testosterone deficiency can cause symptoms of sexual nature, augment metabolic dysfunctions and impair physical abilities. A replacement of testosterone should not be initiated in case of desired paternity, unclear processes of the prostate, mammary gland, or high hematocrit. Diagnosis and treatment as well as surveillance of the therapy of hypogonadism are clearly regulated by international guidelines and and replacement therapy is proven to be effective to ameliorate the above named complaints when performed according to these guidelines. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (2): 86–94.

Key words: hormone replacement therapy, male hopogonadism

Einleitung

Der männliche Hypogonadismus beschreibt die Auswirkungen eines Testosterondefizits. Ein solches präsentiert sich in einer Mannigfaltigkeit klinischer Bilder, die zu einer mentalen und körperlichen Beeinträchtigung der Patienten führen. Analog zu den Störungen von z. B. Schilddrüse und Nebennierenrinde, unterscheidet man einen primären (testikulären) und einen sekundären (hypophysär-hypothalamischen) Hypogonadismus.

Der Hypogonadismus (Testosterondefizit) des Mannes ist nicht selten [1]. Typische Manifestationen treten in Form von Stimmungsstörungen, insbesondere einer Neigung zur Depressivität und Einschränkung von kognitiven Fähigkeiten, aber auch sexuellen Funktionsstörungen auf; ebenso kann eine Umverteilung der Körperzusammensetzung mit Verlust der Muskelmasse und einer Zunahme des viszeralen Fettdepots auffallen.

Es existiert also auch eine Mischform des Testosterondefizits, die mit metabolischen Störungen, insbesondere der Zunahme von viszeralem Bauchfett, zusammenhängt und häufig bei älteren Männern beobachtet wird. Dieser sogenannte funktionelle Hypogonadismus ist eine nosologische Entität, die nicht jeden Mann trifft, es wäre also falsch, von „Wechseljahren des Mannes“ zu sprechen. Diese Art von Androgendefizit wird pathophysiologisch als kombinierte Dysfunktionalität von zentralen und peripheren Regelmechanismen der hypothalamisch-hypophysär-­gonadalen Achse gesehen und steht meist in Zusammenhang mit überschüssigem viszeralem Fett und von diesem initiierten inflammatorischen Prozessen. Es wird von den unterschiedlichen Fachgesellschaften diskutiert, ob diese Form des Hypogonadismus immer einer Substitution mit Testosteron bedarf, oder ob nicht zuerst die Grunderkrankung behandelt werden sollte [1–4].

Bei älteren Männern weisen die Symptome eines Androgendefizits häufig ein anderes klinisches Gesamtmuster als bei jüngeren Männern auf; dies ist zum Teil auf Ko-Morbiditäten zurück zu führen [1–4]. Das Altern per se ist keine Ursache für ein Sinken der Testosteronspiegel, vielmehr sind häufig mit dem Alter assoziierte Erkrankungen für einen solchen funktionellen Testosteronmangel verantwortlich.

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass ein Testosteronmangel mit dem metabolischen Syndrom des Mannes und insbesondere der Insulinresistenz assoziiert sein kann [4]. Beide Entitäten verstärken sich gegenseitig. Ein Androgendefizit des Mannes wird zudem häufig von einer Osteoporose und milden bis funktionellen Anämie begleitet.

Testosteron ist ein für den Mann essentielles Hormon, in vielerlei Hinsicht und unabhängig vom Alter. Die Ersatztherapie eines klinisch manifesten Androgendefizits mit Testosteron ist also primär als endokrinologische und metabolische Therapieform zu betrachten. In den vergangenen Jahren sind neue Testosteronersatzmodalitäten eingeführt worden (kurzwirksame transdermale Gele und langwirksame Depotinjektionen). Diese Präparate zeichnen sich durch hohe Verträglichkeit und Wirksamkeit aus [1].

Eine zentrale Frage für den behandelnden Arzt ist, ob sich die hormonelle Veränderung klinisch bemerkbar macht und ob sie mit anderen, chronisch-altersassoziierten Erkrankungen in verstärkende Wechselwirkung tritt. Solche Erkrankungen können die Atherosklerose, der Diabetes mellitus Typ 2, das metabolische Syndrom, Anämien, Osteoporose, Stimmungsschwankungen (hauptsächlich: Depressivität und/oder Antriebsmangel), kognitive Störungen und sexuelle Funktionseinbußen (führend: Erektionsstörungen und/oder Libidoverlust) sein [1, 3].

Pathophysiologie des männlichen Hypogona­dismus

Die endokrine Regulation der Hodenfunktionen unterliegt der Kontrolle der Gonadotropine: Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH), die von den gonadotropen Zellen der Adenohypophyse sezerniert werden. Die gonadotropen Zellen der Hypophyse werden durch das vom Hypothalamus pulsatil freigesetzte Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reguliert. LH stimuliert die Testosteronproduktion in den Leydig-Zellen des Hodens. Störungen auf der Ebene des Hypothalamus oder der Adenohypophyse führen zum hypogonadotropen oder sekundären Hypogonadismus, während Ausfälle im Bereich der Testes einen hypergonadotropen oder primären Hypogonadismus verursachen [1, 3].

Störungen der hypothalamischen GnRH-Sekretion ziehen den Ausfall der hypophysären Gonadotropinsekretion nach sich. Hier finden sich die klinisch verwandten Krankheitsbilder des idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) und des Kallmann-Syndroms. Das Kallmann-Syndrom ist wegen einer embryonalen Migrationsstörung von Neuronen, die vom nasalen Riechepithel aussprossen, mit einer Anosmie für aromatische Substanzen verbunden. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit einem Kallmann-Syndrom ist von einer genetischen Grundlage der Erkrankung auszugehen [1, 3].

Ursächlich können auch raumfordernde Prozesse im Zwischenhirnbereich zur Beeinträchtigung der hypothalamischen GnRH-Sekretion führen (Kraniopharyngeome, Meningeome, Metastasen). Traumata, Bestrahlungen oder Läsionen ischämischer oder hämorrhagischer Natur sind ebenfalls zu nennen, wie auch granulomatöse Erkrankungen, die Hämochromatose, die chronische Niereninsuffizienz oder kachektische Zustände und auch die seltenen inaktivierenden GnRH-Rezeptormutationen [1, 3].

Der GnRH-Sezernierung noch übergeordnete Hormone und Rezeptoren werden durch das KISS-Peptin-GPR-54-System repräsentiert. Diese Signalstrukturen sind offensichtlich sowohl für die Pubertätsinduktion als auch den Erhalt der normalen Steuerung der gonadalen Achse essentiell. Eine enge Verbindung zur zentralen Regulation des Körperenergievorrats und -bedarfs (durch z. B. Leptin, Ghrelin) ist hier gegeben. Für die Zukunft ist zu erwarten, dass diese hormonellen Strukturen nach weiterer Aufklärung eine wesentliche Rolle in der Beschreibung und möglicherweise auch Behandlung des sekundären Hypogonadismus und auch der verzögerten Pubertät spielen werden [1, 3, 4].

Störungen der Hypophyse sind meist durch Adenome bedingt (meist Prolaktinome). Ebenso können die o. g. primär extrakraniellen Ursachen Auslöser für eine Hypophysendysfunktion sein. Eine angeborene Hypophyseninsuffizienz ist selten und klinisch heterogen; viele Patienten machen noch eine spontane Pubertätsentwicklung durch [1, 3].

Der hypergonadotrope (primäre) Hypogonadismus kann durch ein Fehlen der Testes hervorgerufen werden. Der akzidentelle Hodenverlust ist Folge von Traumata, Entzündungen (z. B. Mumpsorchitis) oder Torsionen. Eine Funktionseinschränkung der Testosteronbio­synthese kann bei maldeszendierten Testes vorkommen. Angeborene numerische Chromosomenaberrationen wie das unterdiagnostizierte Klinefelter-­Syndrom (Karyotyp 47,XXY, siehe unten) sind im klinischen Verlauf oft mit der Entwicklung eines hypergonadotropen Hypogonadismus vergesellschaftet [1, 3].

Häufig wird bei älteren Männern eine Kombination aus erniedrigten Testosteronspiegeln und inadäquat niedrigen Gonadotropinspiegeln angetroffen, die auf synergistische Störungen der hypothalamisch-hypophysären Funktionen und der Leydig-Zell-Kapazität zurückgehen.Dieses klinische Bild wird manchmal als Altershypogonadismus bezeichnet und stellt doch eher eine funktionelle Mischform aus primärem und sekundärem Hypogonadismus dar. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass nicht das Alter diesen Vorgang auslöst, sondern dass Ko-Morbiditäten, deren Inzidenz im Alter höher ist, diesen bedingen [1–4] (Tab. 1).

Klinisches Gesamtbild des Testosterondefizits

Das klinische Bild eines Patienten mit ­einem Hypogonadismus umfasst diskrete bis hin zu sehr eindrucksvollen Formen und wird wesentlich vom Manifestationszeitpunkt, dem Ausmaß des Testosterondefizits, dessen Dauer, den Symptomschwellenwerten selbst und genetischen Faktoren der Androgenempfindlichkeit (Androgenrezeptorpolymorphismen) bestimmt (Tab. 2) [1–5].

Der Verdacht auf einen Hypogonadismus des Mannes stellt sich also kombiniert aus der Anamnese und der körperlich-­genitalen Untersuchung, die der Arzt auch bei anderen Krankheitsbildern nicht aus falscher Scham übergehen sollte [1, 3].

Kernpunkte sind hierbei:

a) Die sexuelle Aktivität ist bei hypogonadalen Patienten ohne Substitutionstherapie gering oder fehlt ganz. Dies ist auf einen Libidoverlust und/oder eine Erektionsstörung zurückzuführen.

b) Die Patienten beklagen meist einen Antriebsverlust und eine herab­gesetzte Stimmungslage. Oft sind ­diese beiden Punkte die in die Praxis führenden Probleme des Mannes [1, 3].

Diese führenden klinischen Symptome des Testosterondefizits, die entsprechende Diagnostik und deren Beeinflussbarkeit durch eine Substitutionstherapie werden im Folgenden erläutert.

Diagnostik des männlichen Hypogonadismus

Die andrologische Diagnostik umfasst neben der Anamnese auch die körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren und die Laboranalytik der betroffenen Hormonachse und der Fertilität [1, 3].

Die endokrinologische Diagnostik wird hier hinsichtlich der Spezifität der ­therapiebahnenden Entscheidungswege (Abb. 1) ausführlicher dargestellt. Sie erfasst in den ersten Schritten die Serumspiegel von Gonadotropinen, Testosteron, Sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und im Einzelfall auch Prolaktin. Die Testosteronsekretion unterliegt Tagesschwankungen, daher werden die Serumwerte aus morgendlich gewonnenen Proben bestimmt. Ein Gesamttestosteronwert von < 8 nmol/l ist sicher pathologisch, Werte zwischen 8 und 12 nmol/l sollten kontrolliert werden. Meist korreliert das freie, nicht an SHBG gebundene Testosteron gut mit dem Gesamttestosteron (Abb. 1). Erhöhte Spiegel von SHBG und daher erniedrigte Konzentrationen von freiem Testosteron treten bei einer Hyperthyreose auf. Mit zunehmendem Alter des Mannes wird diese Konstellation ebenfalls beobachtet.

Merksatz:

Internationale Leitlinien sehen die Wiederholung der Testosteron-Messung im Abstand von einigen Wochen vor, wenn Männer mit Symptomen des Testosteronmangels sich vorstellen. Ein generelles Screening wird abgelehnt [1–3].

Bei einem erniedrigten Testosteron gibt die Konzentration der Gonadotropine die Richtung der weiteren Diagnostik an: Hohe Gonadotropinspiegel weisen auf eine testikuläre (primäre) Ursache des Hypogonadismus hin, niedrige eher auf eine zentrale Ursache. Die Bestimmung des Karyotyps zum Ausschluss eines Klinefelter-Syndroms sollte bei deutlich erhöhten Gonadotropinspiegeln erfolgen.

Wird eine zentrale Störung vermutet, schließt sich als bildgebendes Verfahren die Kernspintomographie für die Darstellung der Hypophysen-Hypothalamus-Region an. Bestimmungen des Blutbildes und der Blutfette gehören ebenfalls dazu. Diese Parameter müssen auch im Verlauf einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Die Knochendichte wird durch geeignete Verfahren (meist DEXA) optional bestimmt.

Eine Ejakulatanalyse sollte nicht zwingend, aber bei jüngeren Patienten doch in der Regel in der Diagnostik des Hypogonadismus enthalten sein. Eine Kontrolle der Prostata (PSA-Werte, Tastbefund) ist zwingend vor einer Therapieeinleitung nötig [1].

Sonderfall Klinefelter-­Syndrom: Genetik und Endokrinologie in der ­Andrologie

Genetisch bedingte Störungen im andrologischen Bereich weisen phänotypische Bilder mit großer Variationsbreite auf. Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Prävalenz von 0,2 % der männlichen Bevölkerung recht häufig. Es beruht bei den meisten Patienten auf einer Chromosomenaberration mit der Karyotypformel 47,XXY.

Patienten mit dem Klinefelter-Syndrom fallen meist durch pränatale Diagnostik, in der Pubertät oder als Kinderwunschpatienten auf. Im postpubertären Alter liegt die typische Konstellation von kleinen festen Hoden und Androgenmangelsymptomen (wie geringem Bartwuchs, stark variierend) vor. Ab etwa dem 25. Lebensjahr kommt es zu deutlicheren Zeichen eines Androgenmangels wie nachlassender Libido und Potenz, beginnender Osteoporose und schwindender Muskelkraft. Eine Gynäkomastie entwickelt sich bei der Hälfte der pubertierenden Patienten.

Neben dem klinischen Bild dient der Nachweis des Karyotyps der Diagnose. Ergänzend wird man eine Bestimmung der Gonadotropin- und Testosteronkonzentrationen (hypergonadotroper Hypogonadismus) vornehmen sowie eine ultrasonographische Untersuchung der Testes, da ein erhöhtes Malignitätsrisiko besteht. In fast allen Ejakulaten wird sich eine Azoospermie finden. Eine Darstellung der Prostata ist wegen der Verlaufskontrolle einer eventuellen Testosteronsubstitutionstherapie nötig.

Bei der Hälfte der Patienten finden sich in testikulären Biopsien Spermien, dann ist die Erfüllung eines Kinderwunsches mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) nach eingehender humangenetischer Beratung möglich. Bei einem Klinefelter-Syndrom liegt der Schwerpunkt der Behandlung erst nach einer solchen Biopsie (falls gewünscht) in der Substitutionstherapie mit Testosteron [1, 12].

Therapie und Kontra­indikationen der Therapie des männlichen Hypogonadismus

Die Therapie des männlichen Hypogonadismus wird durch 2 Kriterien beeinflusst: a) Ist der Hypogonadismus primär, sekundär oder funktionell? b) Besteht ein Kinderwunsch?

Liegt kein Kinderwunsch vor, erfolgt die Substitution mittels einer Testosteronpräparation, die nach Ausschluss von Kontraindikationen an die individuellen Bedürfnisse und Präferenzen des Patienten angepasst wird (Tab. 3, 4). Liegt ein Kinderwunsch vor, muss mit Gonadotropinen behandelt werden, was aber dem sekundären Hypogonadismus vorbehalten ist (Tab. 5).

Merksatz:

Es ist generell damit zu rechnen, dass sich die in Tabelle 2 aufgeführten Symptome deutlich bessern, wie in kontrollierten und randomisierten Studien und Meta-Analysen gezeigt wurde [1, 2, 7, 8, 11, 13–15]. Dabei besteht eine Altersabhängigkeit, junge Männer profitieren mehr und schneller von einer Testosteronersatztherapie [2]. Symptombezogen findet sich eine Zeitabhängigkeit im Verlauf der Besserung: zunächst werden psychische Beschwerden gelindert, dann verringern sich Stoffwechselstörungen, die Knochendichte wird sich erst nach ca. 1 Jahr deutlich verstärken [16].

Funktioneller Hypogonadismus und Metabolische Störungen

Etablierte Risikofaktoren der immer älter und übergewichtiger werdenden Gesellschaft spielen eine wichtige Rolle. Dabei zeigt sich das viszerale Fett als endokrines Schlüsselorgan und Ausgangpunkt für atherosklerotische Prozesse, chronische Inflammation sowie klinisch relevante Insulinresistenz/pathologische Glukosetoleranz. Es gibt epidemiologische Hinweise dafür, dass ein Testosteronmangel mit dem metabolischen Syndrom und einer gestörten Glukosetoleranz in einem Wechselwirkungsprozess zusammenhängt [7]. Dies manifestiert sich durchaus in einer erhöhten Sterblichkeit hypogonadaler Männer durch kardiovaskuläre Ursachen, die offensichtlich durch fettgewebsassoziierte Pathomechanismen entstehen [4]. Eine Meta-Analyse zeigt positive Wirkungen einer Androgengabe auf Körperzusammensetzung und Glukoseutilisation auf [8]. Ebenso legte eine 5-jährige kontrollierte Studie bei hypogonadalen Männern mit einem Diabetes mellitus Typ 2 eine verringerte Mortalität unter Testosteronsubstitution dar [17].

Kinderwunsch und Hypogonadismus

Bei Kinderwunsch kann die Spermatogenese nur bei den hypogonadotropen Formen des Hypogonadismus induziert werden. Eine direkte Testosteronsubstitution ist hier kontraindiziert, weil es durch das negative Feedback zu einer weiteren Unterdrückung der Gonadotropinsezernierung kommt. Die Substitution muss also zumindest auf der Ebene der Gonadotropine beginnen. Eine solche Therapie hängt von der Ätiologie des sekundären Hypogonadismus ab und kann binnen Monaten zur Induktion der Spermatogenese führen, manchmal kann es aber auch mehrere Jahre dauern, besonders dann, wenn eine angeborene Form des hypogonadotropen Hypogonadismus vorliegt [18] (Tab. 5).

Überwachung der Therapie des männlichen Hypogonadismus

Die Überwachung der Substitutionstherapie eines hypogonadalen Patienten umfasst somatische Aspekte, Laborparameter und die Bewertung des Verhaltens [1, 3] (Tab. 6). Viele Patienten berichten über einen verstärkten Bartwuchs, die Zunahme von Muskel- und die Abnahme der Fettmasse. Libido und sexuelle Aktivität nehmen zu, die allgemeine Konzentrationsfähigkeit und kognitive Fähigkeiten werden gesteigert, eine depressive Stimmung schwindet. Solche Veränderungen können zu Imbalancen in einer zuvor stabilen Partnerschaft führen und bedürfen der Begleitung durch den behandelnden Arzt.

Eine Gynäkomastie kann durch Aromatisierung des Testosterons zu Östrogenen entstehen, dies ist besonders der Fall bei hohen Spitzenspiegeln unter der Nutzung kurz wirksamer injizierbarer Testosteronester.

Die Prostata als androgensensitives Organ wird unter einer Testosteronsubstitution meist an Größe zunehmen, jedoch nur bis zur Größe altersgleicher gesunder Männer. Die Inzidenz eines Prostata­karzinoms nimmt mit dem Alter zu, daher erfolgt vor Beginn und während einer Testosterontherapie eine regelmäßige Kontrolle der PSA-Spiegel in Kombination mit einer rektalen Palpation und möglichst auch einer transrektalen Ultra­sonographie. Prostatakarzinomzellen sind zumindest initial durch Androgene in ihrem Wachstum stimulierbar, es gibt aber bisher keine Hinweise für die Initiierung eines Malignoms durch Testosteron.

Besonders ältere Männer zeigen eine Neigung zur Erhöhung des Hämatokrits unter Testosteronsubstitution. Dies sollte in den ersten Monaten der Therapie, nach denen ein Plateaueffekt eintritt, gut überwacht werden [1, 3].

Dieser Teil des Kapitels wurde in Anlehnung an aktuelle Richtlinien der Fachgesellschaften zur Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus verfasst [1, 3].

Merksatz:

Der Hypogonadismus des Mannes ist eine Krankheit, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität führt und den Patienten weiteren Gesundheitsrisiken aussetzt. Andrologisch tätige Kliniker haben eine Bandbreite therapeutischer Optionen zur Testosteronsubstitution, die nach standardisierter Diagnostik unter erfahrener Kontrolle nach festgelegten Schemata eingesetzt werden können.

Interessenkonflikt

Keiner.

Literatur

1. Dohle GR, Arver S, Bettocchi C, et al. EAU-Guidelines Male Hyopgonadismus. https://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/ (zuletzt gesehen: 19.12.2019)

2. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology.Comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesitiy. Executive Summary. Endocr Pract 2016; 22: 842–84.
https://www.aace.com/publications/guidelines (zuletzt gesehen: 19.12.2019).

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4. Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 673–81.

5. Zitzmann M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics 2009; 10: 1341–9.

6. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testos­terone in older men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4335–43.

7. Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease. Rev Endocr Metab Disord 2015; 16: 249–68.

8. Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest 2016; 39: 967–81

9. Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM, et al. Fundamental concepts regarding testosterone deficiency and treatment: International Expert Consensus Resolu­tions. Mayo Clin Proc 2016; 91: 881–96.

10. Wu F, Zitzmann M, Heiselman D, et al. Demographic and clinical correlates of patient-reported improvement in sex drive, erectile function, and energy with testosterone solution 2. J Sex Med 2016; 13: 1212–9.

11. Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR, et al. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med 2016; 374: 611–24.

12. Rohayem J, Fricke R, Czeloth K, et al. Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter‘s syndrome. Andrology 2015; 3: 868–75.

13. Roy CN, Snyder PJ, Stephens-Shields AJ, et al. As­sociation of testosterone levels with anemia in older men: A controlled clinical trial. JAMA Intern Med 2017; 177: 480–90.

14. Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, et al. Effect of testosterone treatment on volumetric bone density and strength in older men with low testosterone:
A controlled clinical trial. JAMA Intern Med 2017; 177: 471–9.

15. Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC, et al. Testosterone treatment and sexual function in older men with low testosterone levels. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3096–104.

16. Saad F, Aversa A, Isidori AM, et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011; 165: 675–85.

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18. Rohayem J, Sinthofen N, Nieschlag E, et al. Causes
of hypogonadotropic hypogonadism predict response to gonadotropin substitution in adults. Andrology 2016; 4:
87–94.

Tabelle 1: Hauptursachen des Hypogonadismus beim Mann
Primärer Hypogonadismus	Sekundärer Hypogonadismus	Androgenresistenz
Anorchie Maldescensus testis Z. n. Orchitis Klinefelter-Syndrom, 47,XXY (Z. n.) Hodentumor Z. n. Hodenverletzungen Z. n. Hodenbestrahlung Z. n. Chemotherapie	Idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) Kallmann-Syndrom Hypophysenadenome Hämochromatose Zentrale Ischämie Zerebrales Trauma Radiatio zentraler Strukturen Kachexie Opoid-Medikation oder -­abusus	Mutationen oder Polymorphismen des ­Androgenrezeptorgens 5-alpha-Reduktase Mangel [5]
Funktioneller Hypogonadismus: im Zusammenhang mit Übergewicht, Stoffwechselstörungen oder chronisch-inflammatorischen Erkrankungen [1–4, 6, 7].

Tabelle 2: Testosterondefizit
Betroffenes Organ/Funktion	Bilder des Testosterondefizits (symptom-spezifisch und in Abhängigkeit von der genetisch determinierten Androgenrezeptitibilität bei Testosteronwerten im Serum meist < 12,0 nmol/L)
Knochen	Osteoporose
Hämatopoese	Anämie
Muskulatur	Atrophie
Fettgewebe	Stetige Zunahme bes. des viszeralen Fetts
Metabolismus	Insulinresistenz
Penis	Oft Größenminderung durch Gewebeumbau
Prostata	Atrophie
Testes	Volumenabnahme
Stimmung	Melancholisch/depressiv
Antriebskraft	Verminderung
Kognition	Herabgesetzte räumliche Wahrnehmungsfähigkeit
Libido	Verlust
Erektionsfähigkeit	Verlust

Tabelle 3: Absolute und relative Kontraindikationen der Testosteronsubstitution [1, 3]
Absolute Kontraindikationen	Relative Kontraindikationen
(V. a.) Prostatakarzinom (V. a.) Mammakarzinom Kinderwunsch Kriminelles Sexualverhalten Unklare Polyzythämie Unbehandelte Schlafapnoe Schwere Symptome der Prostatahyperplasie	Benigne Prostatahyperplasie Geringgradige Polyzythämie Akne Teilnahme an doping-kontrollierten Sportarten Unklare Gynäkomastie

Tabelle 4: Testosteronpräparate (in Deutschland erhältlich, nach [1])
Administration	Substanz	Handelsname	Dosis
Oral	Testosteron-­Undecanoat	Andriol Testocaps®	2 Kapseln 2–3× pro Tag mit ­einer Mahlzeit
Transdermal	Testosteron-Gele	Tostran®	1–10 Hübe à 10 mg aus Dosierspender/d
		Testogel®	1–4 Hübe à 20 mg aus Dosierspender/d
		Testotop®	62.5 mg oder 125 mg/d aus dem Beutel
		Testavan®	1–4 Hübe aus dem Dosierspender/d
Intramuskulär	Testosteron-­Enanthat 250 mg	Testosteron-Depot 250®	1 Ampulle alle 2–3 Wochen
	Testosteron-Undecanoat 1000 mg	Nebido®	1 Ampulle alle 10–14 Wochen

Tabelle 5: Modalitäten der Gonadotropinsubstitution bei sekundärem Hypogonadismus des Mannes zur gleichzeitigen Androgenisierung und Fertilitätsinduktion
Substanz	Applikationsform	Dosierung
GnRH pulsatil	Subkutan durch ext. Minipumpe	5–20 mg/Puls alle 2 h
oder alternativ
humanes Chorion-­Gonadotropin (hCG)	Subkutan oder intramuskulär	1500–3000 IE 2–3 × pro Woche
in Kombination mit
hochgereinigtem oder ­rekombinantem FSH	Subkutan	150 IE 3 ml pro Woche

Tabelle 6: Zielparameter und Überwachungsmodalitäten einer Androgensubstitution
Zielparameter	Messgröße	Kontroll-Intervall erstes Jahr#	Intervalle folgende Jahre*	Grenzwert/notwendige Aktion
Rotes Blutbild	Hämoglobin/Hämatokrit	Alle 3 Monate	1 oder 2× pro Jahr	18,0 g/dl oder 52 % (Dosisreduktion)
Prostata	Größe (TRUS+)	Alle 3 Monate	1 oder 2× pro Jahr	Symptome des Harnverhaltes (Dosisreduktion oder urol. med. Therapie)
	Palpation	Alle 3 Monate	1 oder 2× pro Jahr	Pathologisches Ergebnis (Absetzen/Biopsie)
	PSA	Alle 3 Monate	1 oder 2mal pro Jahr	4 ng/ml oder „PSA velocity“ > 0,4 ng/ml/Jahr nach dem 1. Jahr und absoluter PSA-Wert > 1 ng/ml (Absetzen/Biopsie)
Haar	Beobachtung	Alle 6 Monate	Jährlich	Unerwünschter Haarausfall (Dosisreduktion oder anderes Präparat)
Schlaf	Nachfrage oder Schlafapnoe-Monitoring	Alle 6 Monate	Jährlich	Schlafapnoe (Dosisreduktion oder anderes Präparat, adäquate Therapie)
Haut	Beobachtung	Alle 3 Monate	Jährlich	Akne/Rötung (Dosisreduktion oder anderes Präparat)
Lipidprofil	Gesamtcholesterin, Tri­glyzeride,HDL-C, LDL-C	Alle 6 Monate	Jährlich	Bei diesen Parametern sind keine negativen Änderungen bekannt
Knochen	Densitometrie	Nach 1 Jahr	Alle 2 Jahre
Sexualität	Nachfrage	Alle 3 Monate	1 oder 2× pro Jahr
Stimmung	Nachfrage	Alle 3 Monate	1 oder 2× pro Jahr
#Bei Männern jünger als 40 Jahre kann die Überwachung im ersten Therapiejahr nach 3 und dann nach 9 Monaten nach Beginn der Therapie stattfinden. *Nur im Falle normaler Zielparameter, sonst Intervalle des ersten Behandlungsjahres. +TRUS: Transrektale Ultraschalluntersuchung der Prostata