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H. Leitner

Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial

Wittert G, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 32–45.

Erniedrigte Testosteronspiegel, die bei übergewichtigen bzw. adipösen Männern häufig vorkommen, sind mit einer Erhöhung des Risikos für Typ-2-Diabetes (T2D) assoziiert. Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die Testosteron­substitution eine moderate Reduktion des Körperfetts und eine Erhöhung der Muskelmasse bewirkt und damit zu einer metabolisch vorteilhaften Körperzusammensetzung beiträgt. Dementsprechend konnte in einer Registerstudie gezeigt werden, dass die intramuskuläre Injek­tion von Testosteronundecanoat (­Nebido®) im Median über 8 Jahre die Progression von Prädiabetes zu manifestem T2D verhindert und den Glukosemetabolismus bei nahezu allen Patienten verbessert [1]. Diese Effekte von Testosteronundecanoat wurden nun im Rahmen der T4DM-Studie (Testosterone for Diabetes Mellitus), einer groß angelegten, randomisierten, doppelblind placebokontrollierten Studie, über einen Zeitraum von 2 Jahren evaluiert.

Methoden

Insgesamt wurden 1007 Männer im Alter zwischen 50 und 74 Jahren mit Testosteron-Spiegeln Tges ? 14,0 nmol/l, einem Bauchumfang ? 95 cm, gestörter Glukosetoleranz (2h-Glukose im oGTT 7,8–11,0 mmol/l) oder frisch diagnostiziertem T2D (2h-oGTT 11,1–15,0 mmol/l) in die Studie aufgenommen. Alle Studienteilnehmer erhielten eine Lifestyle-Intervention in Form eines etablierten T2D-Präventions-Programms, das aus einer interaktiven Webseite, Selbst­monitoring und wöchentlichen Gruppentreffen bestand. Die Studienteilnehmer wurden in einem Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1000 mg Testosteronundecanoat alle drei Monate nach Aufsättigung zu Beginn (2. Injektion nach 6 Wochen) oder Placebo im gleichen Injektionsrhythmus. Primärer Endpunkt war die Häufigkeit von T2D (2h-oGTT ? 11,1 mmol/l) nach 2 Jahren sowie die mittlere Veränderung des 2h-oGTT gegenüber dem Ausgangswert. Primäre Sicherheitsparameter waren das PSA, der Hämatokrit sowie eine Analyse von vordefinierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs).

Zu Studienbeginn wiesen die Probanden der beiden Gruppen eine hohe Vergleichbarkeit hinsichtlich Alter, Bauchumfang, Body-Mass-Index (BMI) und Stoffwechsellage auf. Einen diagnostizierten T2D hatten jeweils ca. 20 % der Teilnehmer und als prädiabetisch anhand des 2h-oGTT-Wertes wurden 80 % bzw. 79 % eingestuft. Der Screening-Testosteron-Wert mittels Immunoassay lag bei 10,0 nmol/l bzw. 9,9 nmol/l.

Ergebnisse

Die Auswertung der Daten zeigt, dass bei Männern mit gestörter Glukosetoleranz oder neu diagnostiziertem T2D nach 2 Jahren das Risiko, einen manifesten T2D zu haben in der Testosterongruppe im Vergleich zum Placeboarm signifikant reduziert war (Tab. 1). Ebenso war die Verringerung im 2h-oGTT unter Testosteronbehandlung hoch signifikant größer als unter alleiniger Lifestyle-Intervention (–0,75 mmol/l; p < 0,001). Die ­Compliance zur Lifestyle-Intervention war in beiden Gruppen vergleichbar – jedoch als relativ niedrig angegeben.

Bei beiden Endpunkten war der Nutzen der Testosterontherapie jeweils unabhängig von den Testosteron-Ausgangswerten. In einer weiteren Subgruppenanalyse reduzierte sich bei den Patienten, die einen Prädiabetes zu Studienbeginn hatten, unter der zusätzlichen Testosterontherapie das Risiko für die Progression zum manifesten T2D nach zwei Jahren um nahezu die Hälfte (8 % vs. 15 %; HR 0,51; 95-%-KI: 0,33–0,80). Von den Männern, die zu Studienbeginn bereits einen neu diagnostizierten T2D hatten, erhielten nach 2 Jahren nur noch 32 % der Männer unter Testosteronundecanoat weiterhin die Diagnose T2D gegenüber 45 % bei alleiniger Lifestyle-Interven­tion. Das entspricht einer Risikoreduktion für das Fortbestehen des T2D um 30 % (HR 0,70; 95-%-KI: 0,48–1,03).

Im Vergleich zu Placebo war die Behandlung mit Testosteronundecanoat auch mit einer größeren Reduktion der Fettmasse, einer Erhöhung der Muskelmasse und -kraft sowie mit verbesserter Sexualfunktion assoziiert.

Die Auswertung der Sicherheitsdaten zeigt, dass es unter Testosteronundecanoat im Vergleich zu Placebo zu keiner relevanten Erhöhung von kardiovaskulären oder prostatabezogenen SAEs gekommen war. Bei 22 % der Teilnehmer in der Testosteron-Gruppe wurde ein Anstieg der Hämatokrit-Werte auf ? 54 % festgestellt (vs. 1 % in der Placebo-Gruppe), weshalb 25 Männer unter Testosteron (5 %) und 1 Mann unter Placebo die Studie vorzeitig beendeten.

Fazit

Bei übergewichtigen bzw. adipösen Männern mit niedrigem Testosteron sowie mit Prädiabetes oder neu diagnostiziertem T2D vermindert die Behandlung mit Testosteronundecanoat das Risiko für einen T2D durch Prävention und Remission*.

*Gemessen über 2 Jahre und in Verbindung mit ­einer Lifestyle-Intervention in Untersuchungs- und Kon­trollgruppe

Literatur:

1. Yassin A, et al. Testosterone therapy in men with hypo­gonadism prevents progression from prediabetes to type 2 diabetes: eight-year data from a registry study. Diabetes Care 2019; 42: 1104–11.

Korrespondenzadresse:

Mag. Harald Leitner

Bachstraße 13, A-3004 Weideck

E-Mail: hl@teamword.at

Weitere Informationen:

Jenapharm GmbH & Co. KG

Otto-Schott-Straße 15

D-07745 Jena

Tabelle 1: T4DM-Studie: Co-primäre Endpunkte. Erstellt nach Wittert G, et al.
	Testosteronundecaonat + Lifestyle-Intervention (n = 443)	Placebo + Lifestyle-Intervention (n = 413)	Therapieeffekt ­Testosteron
Männer mit T2D nach 2 Jahren	12,4 % (n = 55)	21,1 % (n = 87)	–41 % T2D-Risiko HR (95-%-KI): 0,59 (0,43 bis 0,80; p = 0,0007)
Mittlere Veränderung im 2h-oGTT	–1,70 mmol/l	–0,95 mmol/l	–0,75 mmol/l (95-%-KI: –1,10 bis –0,40; p < 0,0001)