Moderne Behandlung des Genitourinären Syndroms der Menopause (GSM)*

P. Stute

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 413–20. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern.

Aus der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitäre Frauenklinik Inselspital Bern

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Petra Stute, Abteilung fu?r Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Univ.-Frauenklinik Inselspital Bern, CH-3010 Bern, Friedbu?hlstrasse 19; E-Mail: petra.stute@insel.ch

Das Genitourinäre Syndrom der Menopause (GSM) betrifft bis zu über 80 % aller postmenopausalen Frauen. Die Diagnostik erfolgt rein klinisch. Die Differentialdiagnostik erfordert gegebenenfalls eine zusätzliche Labordiagnostik. Es stehen international inzwischen viele Therapieoptionen zur Verfügung (hormonfreie Vaginalpräparate, hormonhaltige Vaginalpräparate, Vaginallaser). Die Wahl der Therapie hängt von der Schwere der Symptome, der Effektivität und Sicherheit der Behandlungen für die einzelne Patientin und ihren Präferenzen ab. Langzeitstudien zur endometrialen Sicherheit von vaginalem Östrogen und vaginalem Dehydroepiandrosteron (DHEA) liegen nicht vor. Die Therapie sollte so lange wie nötig durchgeführt werden, das heisst eventuell lebenslang. Auch wenn die Datenlage zu hormonellen Vaginalpräparaten bei Brustkrebs unzureichend ist, so stehen die internationalen Fachgesellschaften dem Einsatz von vaginalem Östrogen und DHEA inzwischen offener gegenüber.

Modern management of the genitourinary syndrome of menopause (GSM). Genitourinary syndrome of menopause (GSM) affects up to more than 80 % of postmenopausal women. The diagnosis is purely clinical. Differential diagnosis may require additional laboratory diagnostics. Many therapeutic options are now available internationally (hormone-free vaginal preparations, hormone-containing vaginal preparations, vaginal laser). The choice of therapy depends on the severity of symptoms, the effectiveness and safety of treatments for the individual patient, and the patient‘s preferences. Long-term studies of the endometrial safety of vaginal estrogen and vaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) are not available. Therapy should be continued as long as necessary, i.e., possibly for life. Although the data on hormonal vaginal preparations in breast cancer are insufficient, the international scientific societies are now more open to the use of vaginal estrogen and DHEA. J Reproduktionsmed Endokrinol 2021 (18): 293–9.

Einleitung

Der Begriff Genitourinäres Syndrom der Menopause (GSM) beschreibt die Östrogenmangel-bedingten Veränderungen im vulvo-vaginalen und Blasen-urethralen Bereich postmenopausaler Frauen. Er wurde 2014 von der Nordamerikanischen Menopause-Gesellschaft (NAMS) eingeführt [1] und ersetzt bisherige Bezeichnungen wie „vulvovaginale Atrophie“ oder „atrophische Kolpitis“. Der Begriff GSM umfasst neben vaginalen Symptomen (zum Beispiel Trockenheit, Brennen, Irritation) auch urologische (zum Beispiel Drang, Dysurie, rezidivierende Harnwegsinfekte [HWI], Harninkon­tinenz [HIK]) und sexuelle Symptome (zum Beispiel fehlende Lubrikation, Dyspareunie, sexuelle Dysfunktion).

Epidemiologie

Bis zu 85 % der Frauen 40+ berichten über Scheidentrockenheit und Juckreiz und bis zu 60 % über Dyspareunie [2, 3]. Die GSM-Prävalenz nimmt mit fortschreitender hormoneller Alterung zu (3 % im reproduktiven Alter, 4 % in der frühen menopausalen Transition, 21 % in der späten menopausalen Transition, 47 % in der Postmenopause) [4, 5]. 52 % der Frauen mit symptomatischem GSM geben eine reduzierte Lebensqualität an [6]. Darüber hinaus haben Frauen mit symptomatischem GSM ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Depression und Angststörung [7].

Pathophysiologie

Die Scheide setzt sich histologisch aus der sogenannten Tunica mucosa, muscularis und adventitia zusammen. Die Mukosa ist ein mehrschichtiges, unverhorntes Plattenepithel, das hormonellen Veränderungen unterworfen ist. Es kommen keine Drüsen vor. Das Vaginalsekret entsteht durch Transsudation aus dem hier reichlich vorhandenen venösen Plexus. In den Epithelzellen der Mukosa finden sich reichlich Glykogeneinlagerungen. Nach der Abschilferung der Zellen entsteht beim Glykogenabbau durch Stäbchenbakterien (Lactobacillus acidophilus, Döderlein) Milchsäure. Das resultierende saure Milieu (pH-Wert 4–4,5) beugt einer Keimaszension vor. Vor der Menopause ist die Scheide durch eine verdickte Oberfläche mit Rugae, einer gesteigerten Durchblutung und Lubrikation gekennzeichnet. Nach der Menopause kommt es zur Involution der Scheide, welche durch dünne, blasse, trockene und manchmal entzündlich veränderte Scheidenwände charakterisiert ist. Die Scheide wird kürzer, enger und weniger elastisch. Die Durchblutung und somit auch die Lubrikation nehmen ab. Es bilden sich mehr Kapillaren, die aber fragil sind und Petechien und Blutungen verursachen können. Die Textur des Epithels der Urethra und des Blasentrigonums ist ebenfalls östrogenabhängig und wird bei einem Östrogenmangel atrophisch. Zusätzlich kommt es zu einer Reduktion der Durchblutung des vaskulären Plexus, der Elastizität und Muskelaktivität.

Eine häufige Folge ist das Urethralsyndrom mit einer abakteriellen oder bakteriellen Urethritis beziehungsweise Zystitis. Während die Reizblase beziehungsweise Dranginkontinenz vorwiegend auf die Atrophie der Urethra- und Blasenmukosa zurückzuführen ist, stehen bei der Entwicklung der Stressinkontinenz degenerative Veränderungen des neuromuskulären Systems und Bindegewebes im Vordergrund.

Diagnostik und Differen­tialdiagnostik

Die (Differential-) Diagnostik umfasst die Anamnese, gynäkologische Untersuchung und gegebenenfalls Labordiagnostik.

Anamnese

Eine gründliche Erhebung der Anamnese ist essentiell, da 1.) die subjektive Intensität von atrophiebedingten uro­genitalen Beschwerden nicht eindeutig mit dem klinischen Untersuchungsbefund und der Serumöstrogenkonzentration korreliert und 2.) Frauen selten von sich aus das Thema gegenüber dem/der behandelnden Arzt/Ärztin ansprechen [6]. Die Anamnese sollte folgende Aspekte berücksichtigen: allgemeine, gynäkologisch-geburtshilfliche sowie Sexual-Anamnese, Medikation, bisherige GSM-Therapieversuche (Dauer, Wirksamkeit, Nebenwirkungen), Einfluss des GSM auf die Lebensqualität und Partnerschaft sowie die Therapieziele der Patientin.

In Studien kann zum Beispiel der im Deutschen validierte Fragebogen DIVA (Day-to-Day Impact of Vaginal Aging) zur subjektiven Erfassung des GSM und dessen Einfluss auf die Lebensqualität eingesetzt werden [8–10]. Tabelle 1 bietet eine Übersicht zu möglichen (sonstigen) Gründen für vaginale Symptome.

Gynäkologische Untersuchung

Es werden verschiedene klinische Zeichen mit einem GSM in Verbindung gebracht [1]. Hierzu zählen: Gewebeverlust oder Fusion der Labia minora, Fissuren, Petechien, Retraktion des Introitus, Verlust des Hymenalsaums, prominenter urethraler Meatus, urethrale Vorwölbung, Karunkel oder Prolaps, blasse oder gerötete vulvovaginale Haut, Verlust der Rugae, reduzierte Sekretion/ Lubrikation, reduzierte Elastizität. In Studien wird für die objektive Beurteilung der Vaginalatrophie meist der sogenannte Vaginal Health Index (VHI) eingesetzt [13] (siehe Tab. 2).

Folgende Differentialdiagnosen sollten bei vulvovaginalen oder urologischen Beschwerden neben den in Tabelle 1 dargestellten Gründen im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung berücksichtigt werden: Kolpitis, bakterielle Vaginosis, (Kontakt-) Dermatitis, Lichen sclerosus, Lichen planus, genitale Ulzera im Rahmen einer Systemerkrankung (zum Beispiel M. Crohn), genitale Blutungen in Folge eines Traumas, Malignoms oder einer Infektion, Vulvodynie, andere Ursachen rezidivierender HWI, intestinale Cystitis sowie anatomische Besonderheiten.

Labordiagnostik

Im Allgemeinen ist keine Labordiagnos­tik zur Diagnosestellung des GSM nötig. Für die Differentialdiagnostik kann es aber nötig sein, ein Nativpräparat unter dem Mikroskop zu beurteilen und gegebenfalls mikrobiologische Abstriche zu entnehmen. Im Rahmen von Studien werden meist der vaginale pH (Tab. 2) und der vaginale Maturationsindex (VMI) bestimmt. Der VMI beurteilt die prozentuale Zusammensetzung der vaginalen Epithelzellen, wobei die Zahl an Superfizial-, Intermediär- und Parabasalzellen pro 100 Epithelzellen angegeben wird [14]. In der Prämenopause dominieren Superfizial- (30–60 %) und Intermediärzellen (40–70 %), wohingegen in der Postmenopause der Anteil der Parabasalzellen (65 %) stark erhöht ist.

Bei der Dia­gnostik urologischer Beschwerden der Peri- und Postmenopause sollten neben Anamnese und gynäkologischer Untersuchung folgende Maßnahmen ergriffen werden: mikrobiologische Urinuntersuchung, Restharnbestimmung, klinische Untersuchung des Blasenverschlusses bei gefüllter Blase, gegebenenfalls So­nographie der ableitenden Harnwege, Urethrozystoskopie, urethralzytologische und urodynamische Untersuchung sowie neuropsychiatrische Abklärung.

Therapie

Das Ziel der Behandlung ist die Reduktion der mit einer atrophischen Genitalveränderung assoziierten lokalen Beschwerdesymptomatik. Neben freiverkäuflichen hormonfreien Vaginalpräparaten stehen verschiedene vaginale Hormonpräparate, die systemische menopausale Hormontherapie (MHT) und der Vaginallaser zur Verfügung. Daneben ist in einigen Ländern der orale selektive Östrogen-Rezeptormodulator (SERM) Ospemifen zur GSM-Therapie zugelassen. Wenn aufgrund des GSM die Scheide bereits stark verengt ist, kann ein vorsichtiges Dehnen mit befeuchteten Dilatoren, gegebenfalls in Kombination mit Beckenbodentraining, hilfreich sein. Unabhängig von der gewählten Therapie ist die Aufrechterhaltung der sexuellen Aktivität empfehlenswert.

Hormonfreie Vaginalpräparate

Hormonfreie Vaginalpräparate sind Therapie der ersten Wahl (Level A) [12]. Es werden Gleitmittel (engl. lubrikant), Feuchthaltegele (engl. moisturizer) und -cremes (engl. emollient) unterschieden. Gleitmittel sind nur während des Geschlechtsverkehrs wirksam, wohingegen Feuchthaltegele und -cremes einen bis zu 24 Stunden anhaltenden feuchtigkeitsspendenden Effekt besitzen. Die auf dem Markt frei verkäuflichen hormonfreien Vaginalpräparate unterscheiden sich von Land zu Land.

Die wissenschaftliche Evidenz zu hormonfreien Vaginalpräparaten ist begrenzt. Die größte randomisierte Studie zu Behandlungsoptionen des GSM fand nur wenige Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen vaginalem Östrogen und zwei hormonfreien Vaginalpräparaten, wies aber erhebliche methodische Einschränkungen auf [15]. In der Studie erhielten 302 postmenopausale Frauen mit GSM entweder eine Östradiol-Vaginaltablette (10 mcg), ein vaginales Feuchthaltegel (Replens®) oder ein Placebo-Gel. Das Feuchthalte- und Placebogel hatten ähnliche Inhaltsstoffe, aber das Placebo enthielt nicht das bioadhäsive Polymer Polycarbophil, das die Wirksamkeit verbessern soll. Nach zwölf Behandlungswochen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Schweregrad des störendsten Symptoms. Die Verbesserung der sexuellen Funktion war ebenfalls in allen Gruppen ähnlich. Die Östradiol-Vaginaltablette war jedoch im Hinblick auf die menopausenspezifische Lebensqualität den anderen beiden Behandlungsgruppen überlegen [16]. Andere Daten zur Wirksamkeit vaginaler Feuchthaltemittel umfassen eine kleine randomisierte Studie und eine kleine Beobachtungsstudie, die Replens® und ein vaginales Östrogenpräparat verglichen und berichteten, dass die Linderung der vaginalen Trockenheit und die Wiederherstellung des normalen vaginalen pH-Werts für beide Präparate ähnlich waren [17, 18]. Im Gegensatz zu Östrogen hat Replens® jedoch keinen Einfluss auf das objektive GSM-Zeichen, den VMI [19]. In einer zwölfwöchigen, multizentrischen, prospektiven, randomisierten, Cross-over Phase-III-Studie wurden 117 Frauen mit einem Feuchthaltegel (Gynomunal® Vaginal-Feuchtgel) beziehungsweise einer Feuchthaltecreme (Vagisan® FeuchtCreme) behandelt [20]. Die Creme war dem Gel im Hinblick auf die subjektive GSM-Symptomatik signifikant überlegen.

Vaginale Hormonpräparate

Vaginale Hormonpräparate werden dann empfohlen, wenn GSM-Symptome stark ausgeprägt sind oder unter einer vaginalen hormonfreien Therapie persistieren (Level A) [12]. Es werden vaginale Ös­trogene und vaginales Dehydroepiandrosteron (DHEA) unterschieden. Eine systemische MHT ist indiziert, wenn neben einem GSM noch weitere menopausale Symptome vorliegen.

Vaginale Östrogene

Vaginale Östrogenpräparate enthalten international verschiedene Östrogentypen, nämlich Östron, Östradiol, Östriol oder konjugierte equine Östrogene (CEE). An Applikationsformen stehen Vaginal­tabletten, -suppositorien, -gel, -creme und -ring zur Verfügung. Tabelle 3 bietet einen (nicht abschließenden) Überblick über international erhältliche vaginale Östrogenpräparate.

Ähnlich wie die systemische MHT kann eine vaginale Östrogentherapie auch bezüglich der Erhaltungsdosis klassifiziert werden (Tab. 4). Diese Einstufung ist jedoch eine persönliche und noch nicht international akzeptiert.

Die Unterscheidung der vaginalen Östrogenpräparate im Hinblick auf ihre Erhaltungsdosis ist aus zwei Gründen wichtig, nämlich dem Wirksamkeits- und Sicherheitsaspekt. So kam ein systematisches Review von 30 randomisierten Studien mit über 6000 Patientinnen zu dem Schluss, dass alle vaginalen Östrogenbehandlungen (Cremes, Suppositorien, Tabletten, Ringe) ähnlich wirksam bei der Linderung der Symptome der vaginalen Atrophie waren. Es gab keine Hinweise auf einen Unterschied in der Gesamtevidenz zu unerwünschten Ereignissen zwischen den verschiedenen Östrogenpräparaten im Vergleich zueinander oder zu Placebo [21]. Die im Review berücksichtigten Studien setzen entweder standard-, niedrig- oder ultraniedrig dosierte vaginale Östrogene ein. Wenn die gewählte Erhaltungsdosis sich jedoch über der in der Zulassung beschriebenen befindet (zum Beispiel 0,5 mg Östriol täglich anstelle von zwei bis drei Mal wöchentlich), dann ist ein Einfluss auf das Endometrium zumindest nicht auszuschließen. Die Wahl der Erhaltungsdosis hat somit Konsequenzen bezüglich der Frage, ob ein Progestogen zur Endometriumsprotektion nötig ist oder nicht (siehe unten).

Ein weiteres systematisches Review von 44 randomisierten Studien zeigte, dass es im Vergleich zu Placebo mit vaginalen Östrogenen neben der Reduktion von vaginalen GSM-Symptomen auch zu einer Verbesserung von urologischen Symptomen wie Harndrang, Häufigkeit, Stress- sowie Drangharninkontinenz (HIK) kam. Die Häufigkeit von HWI nahm ab. Die verschiedenen Östrogenpräparate hatten eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit [22]. Eine Cochrane-Analyse von 34 randomisierten Studien mit über 19.000 inkontinenten Frauen zeigte, dass eine systemische Gabe von oralen Östrogenen zu einer Verschlechterung der HIK im Vergleich zu Placebo führte. Gleiches galt für Frauen mit intaktem Uterus, bei denen Östrogen und Gestagen kombiniert wurden: Auch hier zeigte sich eine statistisch signifikante Verschlechterung einer vorbestehenden HIK [23]. Die S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Dia­gnostik und Interventionen“ fasste daraufhin zusammen, dass bei Frauen mit HIK unter systemischer MHT im Vergleich zu Placebo eine 30 %ige Wahrscheinlichkeit besteht, dass sich die HIK verschlechtert [24]. Die genannte Cochrane-Analyse zeigte außerdem, dass Frauen, die kontinent waren und eine systemische Östrogensubstitution mit oder ohne Gestagenen aus anderen Gründen als HIK erhielten, häufiger über die Entwicklung einer neuen HIK berichteten [23]. Die S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ hielt daraufhin fest, dass sich ein Jahr nach systemischer MHT die Prävalenz der HIK bei Frauen ohne vorbestehender HIK im Vergleich zur Placebogruppe verdoppelte, unabhängig davon, ob eine Hysterektomie vorausging [24].

Anders ist die Situation bei der Anwendung von vaginalen Östrogenen, die einen günstigen Einfluss auf urologische GSM-Symptome hat. Hier gibt die S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ folgende evidenzbasierte Statements ab [24]:

1. Eine vaginale Östrogentherapie kann eine HIK bei postmenopausalen Frauen verbessern (Evidenzgrad 1a).
2. Postmenopausalen Frauen mit HIK sollen Beckenbodentraining und eine vaginale Östrogentherapie angeboten werden (Evidenzgrad 1a).
3. Eine vaginale Östrogentherapie kann bei überaktiver Blase (OAB) angeboten werden (Evidenzgrad 1b).
4. Wenn bei einer Drangsymptomatik urologische Erkrankungen ausgeschlossen wurden, kann eine lokale Östrogentherapie angeboten werden. Miktionsfrequenz und Drangsymptomatik können reduziert werden (Evidenzgrad 1b).
5. Bei rezidivierenden HWI postmenopausaler Frauen sollte vor Beginn einer antibiotischen Langzeitprävention eine vaginale Östrogentherapie durchgeführt werden (Evidenzgrad 2a).

   NAMS empfiehlt, dass bei Frauen mit sowohl vaginalen als auch urologischen GSM-Symptomen zunächst ein Therapieversuch mit vaginalen Östrogenpräparaten erfolgen sollte. Wenn nach dreimonatiger Therapie die urologische Symptomatik weiterhin besteht, sollten andere evidenzbasierte Therapieoptionen versucht werden [12].

   Zu den (sehr seltenen) Nebenwirkungen einer vaginalen Östrogentherapie zählen vaginaler Fluor, Candida-Kolpitis, vaginale Blutung und Mastodynie. Da die meisten randomisierten Studien zu vaginalen Östrogenpräparaten nicht länger als ein Jahr andauern, müssen Informationen zu langfristigen Risiken aus Beobachtungsstudien herangezogen werden. Bisher gibt es keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko für arterielle beziehungsweise venöse Thromboembolien oder Malignome (Mamma, Endometrium, Kolon) [Level B] [12].

   Die Behandlung mit vaginalen Östrogenen kann so lange wie erforderlich durchgeführt werden [24]. Darüber hinaus kann bei ausbleibender Besserung eine Dosisanhebung erwogen werden. Da eine niedrig-dosierte systemische MHT nicht immer einen ausreichenden Effekt auf das Vaginalepithel hat, ist gegebenenfalls eine zusätzliche Lokaltherapie notwendig [24]. GSM-Symptome kehren häufig wieder, wenn die Behandlung beendet wird [25].

   Das Hauptaugenmerk bei einer vaginalen Östrogentherapie gilt der Endometriumssicherheit. Hier sind die internationalen Empfehlungen vergleichbar (Tab. 5).

   Vaginales DHEA

   DHEA (Syn. Prasterone) ist ein Pro-Hormon, das von den Nebennieren produziert wird. DHEA wird zu Androgenen (Androstendion (AD), Testosteron (T)) metabolisiert und dann zu Östrogenen (Estron (E1), E2) aromatisiert. Die Entwicklung von vaginalem DHEA zur Behandlung von GSM begann vor fast 20 Jahren. Im Jahr 2016 wurde vaginales DHEA à 6,5 mg/ Tag von der FDA zugelassen (Handelsname Intrarosa®). 2019 beziehungsweise 2020 folgten die Zulassungen von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA beziehungsweise Swissmedic.

   Vaginales DHEA unterscheidet sich in einigen Aspekten von vaginalen Östrogenen. Basierend auf dem Konzept der Intrakrinologie [26] gelangt ein inaktives Pro-Hormon in die Zellen der peripheren Zielorgane, wo es durch intrazellulär lokalisierte Enzyme in ein aktives Hormon umgewandelt wird. Somit übt das aktive Hormon seine Wirkung nur innerhalb der Zelle, nicht aber systemisch aus, da es innerhalb derselben Zellen inaktiviert wird. Dies minimiert die Veränderungen der Sexualsteroidserumspiegel nach täglicher vaginaler DHEA-Applikation [27, 28]. In ähnlicher Weise wurden nach einem Jahr täglicher Anwendung von vaginalem DHEA in einer Dosierung von 6,5 mg keine endometrialen Veränderungen berichtet [29]. Die häufigste unerwünschte Reaktion, die in klinischen Studien mit vaginalem DHEA berichtet wurde, war vaginaler Ausfluss (9,9 % der Patientinnen [29]).

   Die Wirksamkeit von vaginalem DHEA auf die Symptome Dyspareunie und vaginale Trockenheit sowie auf drei Indikatoren der vaginalen Gesundheit (vaginaler pH-Wert und Prozentsatz der parabasalen und superfizialen Zellen) wurde in zwei zulassungsrelevanten zwölfwöchigen placebo-kontrollierten klinischen Studien gezeigt [29]. Darüber hinaus wurde bei Frauen, die an GSM leiden, eine Verbesserung der sexuellen Funktion in allen FSFI-Domänen bei vaginaler DHEA-Applikation gezeigt [30]. Auf den ersten Blick mag dies ein überraschender Befund sein, da die Serum-Sexualsteroidspiegel bei postmenopausalen Frauen im Normalbereich liegen und das Gehirn somit zum Beispiel nicht supraphysiologischen Androgenspiegeln ausgesetzt ist. Höchstwahrscheinlich wird der Effekt nicht durch endokrine Mechanismen vermittelt. Im Gegensatz zu vaginalen Ös­trogenen wirkt vaginales DHEA nicht nur auf das Scheidenepithel, sondern auch auf die darunter liegenden Zellschichten. So wurde bei ovarektomierten Ratten festgestellt, dass vaginales DHEA die Dichte der Nervenfasern in der Lamina propria und die Dichte der sympathischen Fasern in der Muskularis erhöht [31]. Sympathische Fasern induzieren rhythmische Kontraktionen der Vaginalwand (Orgasmus) sowie eine Dehnung und Erweiterung der Vagina. Bisher ist die Datenlage zu urologischen GSM-Symptomen unzureichend. Daher sollte bei Frauen, bei denen urologische GSM-Symptome im Vordergrund stehen, eine vaginale Östrogentherapie gewählt werden, die speziell bei zum Beispiel HIK, OAB oder rezidivierenden HWI untersucht wurde.

   Vaginallaser

   Die Lasertherapie zur Behandlung von vulvovaginalen und urogynäkologischen Beschwerden ist relativ neu. In der vulvovaginalen Lasertherapie werden Laser mit unterschiedlichen Wellenlängen verwendet, wie der CO2-, der Erbium:YAG und der Neodymium:YAG-Laser. Abhängig von den Einstellungen kann ein Laser ablativ oder nicht-ablativ (thermisch) eingesetzt werden [32]. Der ablative Laser führt zur Gerinnung, Gewebenekrose sowie Wundheilungsreaktion mit Fibroblastenstimulation und Neokollagenese. Somit scheinen die positiven Effekte aus der Remodellierung des Vaginalgewebes zu resultieren [33]. Die meisten Studien zur Behandlung von vaginalen oder sexuellen GSM-Symptomen setzten entweder den mikro-ablativen fraktionierten CO2- oder den nicht-ablativen Erbium:YAG-Laser (Verhältnis 2:1) ein [32].

   Die Lasertherapie besteht typischerweise aus drei Laserbehandlungssitzungen über einen bestimmten Zeitraum (normalerweise eine Sitzung alle vier bis sechs Wochen). Es gibt nur wenig randomisierte Studien zur Laserbehandlung bei GSM [34, 35]. Zwei systematische Reviews von Beobachtungsstudien zeigten, dass die Laser­intervention eine sichere und potenziell wirksame nichtpharmakologische Intervention bei GSM zu sein scheint [36, 37]. In einer multizentrischen randomisierten Studie aus dem Jahr 2020 mit 69 Patientinnen, in der die Behandlung der vaginalen Trockenheit entweder mit einem Vaginallaser oder einer Östrogencreme verglichen wurde, verbesserten sich die von den Patientinnen angegebenen Symp­tome der vaginalen Trockenheit, der sexuellen Funktion und des Harndrangs, unterschieden sich aber nicht zwischen den Gruppen [34]. Die Werte des VMI waren nach der Behandlung in der Östrogengruppe höher. Die Gesamtzufriedenheit der Patientinnen lag in beiden Gruppen zwischen 70 und 85 % und es wurden keine ernsthaften unerwünschten Wirkungen festgestellt.

   Weitere große klinische Studien, vor allem im Indikationsbereich HIK, Lichen sclerosus und Vulvodynie, sind erforderlich, um den Nutzen, die Risiken und die Kosteneffektivität der Lasertherapie bei GSM zu bestimmen. Derzeit werden die Behandlungskosten nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

   Sondersituation: Mammakarzinom

   In den letzten Jahren ist die Haltung in­ternationaler Fachgesellschaften gegenüber einer vaginalen Hormontherapie bei Mammakarzinompatientinnen liberaler geworden [12, 24, 38]. Therapie der ersten Wahl ist auch in dieser Situation zunächst die Anwendung von hormonfreien Vaginalpräparaten, gegebenenfalls in Kombination mit Beckenbodengymnastik [12]. Wenn hierunter keine akzeptable Symptomreduktion erzielt werden kann, können niedrig-dosierte vaginale Östrogene, vaginales DHEA und der Vaginallaser diskutiert werden. So unterstützt zum Beispiel das American College of Obstetricians and ­Gynaecologists (ACOG) die Anwendung von niedrig-dosierten vaginalen Östrogenen bei Frauen mit Brustkrebs, auch wenn dieser Hormonrezeptor-positiv ist [12]. Ein systematisches Review und Meta-Analyse beobachtete bei Frauen mit Brustkrebs, die Aromatasehemmer anwendeten, kein erhöhtes Risiko bei der gleichzeitigen Gabe von niedrig-dosierten vaginalen Östrogenen [39]. Auch die S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ hält fest, dass eine ultraniedrig-dosierte vaginale Östrogentherapie mit 0,03 mg Östriol zwei bis drei Mal wöchentlich zu guten Therapieresultaten führt und dass es unwahrscheinlich ist, dass diese selbst bei chronischer Anwendung einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko hat [24].

   Bezüglich vaginalem DHEA bei Brustkrebs gibt es international unterschiedliche Empfehlungen. Zum Beispiel ist in Europa und der Schweiz vaginales DHEA bei Brustkrebs kontraindiziert. Im Gegensatz dazu besagt die Clinical Practice Guideline der American ­Society of Clinical Oncology, dass vaginales DHEA für Frauen mit aktuellem oder zurückliegendem BC empfohlen werden kann, die Aromatasehemmer erhalten und auf die vorherige Behandlung nicht angesprochen haben [40]. Außerdem hat eine retrospektive Kohortenstudie gezeigt, dass vaginales DHEA nicht mit einem erhöhten Risiko eines Mammakarszinomrezidivs assoziiert war [41]. Ebenso zeigte eine Pilotstudie, dass bei Mammakarzinompatientinnen, die mit Aromatasehemmern behandelt wurden, die Serum-Östrogenspiegel bei der Anwendung von vaginalem DHEA nicht ansteigen [18]. Schließlich gibt es in der Packungsbeilage von Intrarosa® in Kanada und den USA keine Kontraindikation für Frauen mit Brustkrebs.

   Fazit

   Die Prävalenz von GSM-Symptomen nach der Menopause erreicht über 80 %. Die Diagnostik erfolgt rein klinisch. Die Differentialdiagnostik erfordert gegebenenfalls eine zusätzliche Labordiagnostik. Es stehen international inzwischen viele Therapieoptionen zur Verfügung (hormonfreie Vaginalpräparate, hormonhaltige Vaginalpräparate, Vaginallaser). Die Therapie sollte solange wie nötig durchgeführt werden, das heißt eventuell lebenslang.

   Interessenkonflikt

   Keiner.

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Tabelle 1: Ursachen vaginaler Symptome. Mod. nach [11, 12].
Östrogenmangel	Menopause, Ovarektomie
	Laktation
	Hyperprolaktinämie
	Hormonale Kontrazeptiva
Medikamente	Chemotherapie
	Gonadotropin-Releasing-­Hormon- (GnRH-) Analoga
	Antiöstrogene
	Radiatio
	Anticholinergika
	Antihistaminika
	Trizyklische Antidepressiva
	Antipsychotika
	Antibiotika
Lifestyle	Exzessiver Gebrauch von Seife und Waschmitteln
	Nikotinabusus
	Stress
Sonstiges	Diabetes mellitus
	Adipositas
	Neurologische Erkrankungen (z. B. Multiple Sklerose)
	Keine Schwangerschaften
	Kein Geschlechtsverkehr
	Autoimmmunerkrankungen (z. B. Lupus erythematodes)
	Allergien
	Infektionen
	Inflammatorische Prozesse/Erkrankungen (z. B. Lichen sclerosus)
	Geburtstrauma, Genital-Operation
	Hypertoner Beckenboden
	Neuropathische Schmerzen
	Malignom
	Vestibulodynie, Vulvodynie
	Psychische Erkrankung

Tabelle 2: Vaginal Health Index zur Erfassung objektiver Zeichen der Vaginalatrophie. Nach [13].
Gesamt­elastizität	Fluor (Typ, Konsistenz)	pH	Epithel / ­Mukosa	Feuchtigkeit	Punkte
Keine	Nein	? 6,1	Petechien ohne Kontakt	Nein, Entzündung	1
Wenig	Wenig, dünn, gelb	5,6–6,0	Blutung bei leichtem Kontakt	Nein, keine Entzündung	2
Ausreichend	Oberflächlich, dünn, weiss	5,1–5,5	Blutung bei ­Kratzen	Wenig	3
Gut	Mäßig, dünn, weiß	4,7–5,0	Nicht fragil, dünne Mukosa	Mäßig	4
Sehr gut	Mäßig, dünn, weiß	< 4,6	Nicht fragil, ­normale Mukosa	Normal	5

Tabelle 3: (Nicht abschließender) Überblick u?ber international erhältliche vaginale Östrogenpräparate. Quellen: Arzneimittelinformation fu?r die Schweiz (https://www.swissmedicinfo.ch/), Arzneimittelinformation fu?r Deutschland (https://www.roteliste.de/), Positionspapier der Nordamerikanischen Menopause Gesellschaft (NAMS) [12].
Applikationsform	Östrogentyp	Initialdosis	Erhaltungsdosis	Produkt-Bsp.
Vaginalcreme	Östriol	0,5 mg täglich während 2–3 Wochen	0,5 mg 2 × wöchentlich	Ovestin® Creme, OeKolp®-Creme 1,0 mg/g Vaginalcreme
	Östriol	0,5 mg täglich während 1 Woche	0,5 mg 2–3 × wöchentlich	Oestro-Gynaedron® Creme, Estriol Wolff® Vaginalcreme
	Östradiol	0,2 mg alle 2 Tage während 1 Woche	0,2 mg 2 × wöchentlich	Linoladiol® N Creme Ö/W
	Östradiol	0,05–0,1 mg täglich während 2 Wochen	0,05–0,1 mg 1–3 × wöchentlich	Estrace® vaginal cream
	Konjugierte equine Östrogene (CEE)	0,312–0,625 mg täglich während 2 Wochen	0,312–0,625 mg 1–3 × wöchentlich	Premarin® vaginal cream
	Östron	—	0,5-4 mg täglich (zusätzliches Gestagen wird empfohlen)	Estragyn® vaginal cream
Vaginalsuppositorium	Östriol	0,5 mg täglich während 2–3 Wochen	0,5 mg 2 × wöchentlich	Ovestin® Ovula, OeKolp® Ovula 0,03 mg/-forte Ovula 0,5 mg Vaginalzäpfchen
	Östriol	0,03 mg täglich während 3 Wochen	0,03 mg 2 × wöchentlich	Kadefemin® Estriol Ovula 0,03 mg, OeKolp® Ovula 0,03 mg
Vaginaltablette	Östriol, Lactobacillus acidophilus cryodesiccatus	0,03 mg täglich während 12 Tage	0,03 mg 2–3 × wöchentlich	Gynoflor®
	Östradiol	0,01 mg täglich während 2 Wochen	0,01 mg 2 × wöchentlich	Vagifem®, Vagirux®
	Östradiol	0,004 mg täglich während 2 Wochen	0,004 mg 2 × wöchentlich	Imvexxy®
Vaginalgel	Östriol	0,05 mg täglich während 3 Wochen	0,05 mg 2 × wöchentlich	BLISSEL®
Vaginalring	Östradiol	—	0,0075 mg täglich	Estring® 2 mg Vaginalinsert

Tabelle 4: Einteilung der vaginalen Östrogene im Hinblick auf ihre Erhaltungsdosis (persönliche Einschätzung). Quellen: Arzneimittelinformation fu?r die Schweiz (https://www.swissmedicinfo.ch/), Arzneimittelinformation fu?r Deutschland (https://www.roteliste.de/), Positionspapier der Nordamerikanischen Menopause Gesellschaft (NAMS) [12].
Östrogentyp	Erhaltungsdosis
	Hoch	Standard	Niedrig	Ultraniedrig
Östradiol	0,2 mg 2 × wöchentlich	—	0,0075 mg täglich (Ring)	0,004 mg 2 × wöchentlich, 0,01 mg 2 × wöchentlich
Östriol	0,5 mg ­täglich	0,5 mg 2–3 × wöchentlich	—	0,03 mg 2–3 × wöchentlich, 0,05 mg 2 × wöchentlich

Tabelle 5: Empfehlungen zum Management der Endometriumsu?berwachung bei einer vaginalen Östrogentherapie. Nach [12, 24].

Ein Gestagen zur Endometriumsprotektion ist bei der Gabe einer niedrig-dosierten vaginalen Östrogentherapie im Allgemeinen nicht nötig [Level B]. Eine routinemäßig durchgeführte Endometriumskontrolle ist bei asymptomatischen (= blutungsfreien) Frauen, die eine niedrig dosierte vaginale Östrogentherapie anwenden, im Allgemeinen nicht nötig. Bei Frauen mit erhöhtem Endometriumskarzinomrisiko (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus) kann eine transvaginale Sonographie zur Endometriumsbeurteilung oder eine intermittierende Gestagentherapie erwogen werden [Level C]. Wenn unter einer vaginalen Östrogentherapie ein Spotting oder eine vaginale Blutung auftritt, muss diese standardgemäß weiter abgeklärt werden [Level A].