Menopausale Hormontherapie (MHT):
Wer profitiert? Wer nicht?*

J. Neulen

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 465–71. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern.

Aus der Medizinischen Fakultät, RWTH Aachen, Deutschland

Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. Joseph Neulen, Medizinische Fakultät, RWTH Aachen; D-52074 Aachen, Pauwelsstraße 30; E-Mail: jneulen@ukaachen.de

Kurzfassung: Eine individuell angepasste MHT unter Berücksichtigung der bekannten Kontraindikationen hat direkte vorbeugende Gesundheitsvorteile. Verbunden mit der Inzidenzreduktion eines Diabetes mellitus Typ 2 ergeben sich darüber hinaus weitere zahlreiche günstige Effekte.

MHT: Who benefits? Who does not benefit? Individually adapted MHT with respect of known contra-indications possess direct preventive health effects. Moreover, reducing the incidence of diabetes mellitus type II further secondary preventive effects can be expected. J Reproduktionsmed Endokrinol 2021; 18 (6): 310–4.

Einleitung

Die Frage von Nutzen oder gar Schaden durch eine menopausale Hormontherapie (MHT) ist von vielen individuellen Faktoren der einzelnen Patientin abhängig. Viele gesundheitliche Probleme sind durch unseren Lebensstil verursacht und somit prinzipiell durch eine wie auch immer zu definierende gesunde Lebensführung zu vermeiden. Insbesondere die um sich greifende Volkskrankheit Übergewicht und Adipositas mit ihren Sequelae Insulinresistenz (IR), Diabetes mellitus Typ II (DMII), Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie muss hier mit höchster Dringlichkeit adressiert werden.

Jeder zweite Erwachsene in Deutschland ist übergewichtig (BMI 25–30), jeder fünfte Erwachsene ist adipös (BMI > 30) [1]. Bis in die Altersklasse 40–49 Jahre führen Männer die Statistik an. In den Altersklassen > 50 Jahre steigt die Prävalenz bei Frauen überdurchschnittlich an, so dass sie ab ca. 60 Jahren mit Männern gleichauf repräsentiert sind. In der Schweiz liegen die Zahlen noch etwas tiefer. Bei 45–54-jährigen Frauen sind 12,1 % adipös und 24,0 % übergewichtig, bei den Männern 14,4 % respektive 42,9 % [2]. Frauen bleiben auch in den höheren Altersklassen weniger übergewichtig als Männer.

Während des menopausalen Übergangs treten offensichtlich wichtige pathophysiologische Vorgänge auf, die zu einer Verschlechterung der gesundheitlichen Situation bei Frauen führen können. Neben möglichen Veränderungen der Verhaltensweisen (körperliche Aktivität, Rauchen, Ernährung, Schlaf) greifen in dieser Lebensphase endokrine Umstellungen. Insbesondere der meist abrupte Verlust von Sexualhormonen führt zu weitreichenden Umstellungen. Dies kann durchaus zu Situationen führen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen.

In Deutschland ist die MHT zur Behandlung von anderweitig nicht zu beherrschenden, den Lebenswandel einschränkenden Hitzewallungen zugelassen. Die S3-Leitlinie zur Hormonersatztherapie führt aus, dass Frauen in dieser Situation eine MHT nach entsprechender Aufklärung angeboten werden soll [3]. Bei einigen Präparaten wird die Prophylaxe vor einer Osteoporose als Indikation erwähnt, bei anderen uro-genitale Beschwerden.

Studienlage

Es gibt eine Vielzahl klinischer Untersuchungen jeglicher Organisationsformen, die sich mit solchen Aspekten beschäftigen, so dass die Datenlage zu den einzelnen Problemfeldern mittlerweile gut dokumentiert ist. Die ursprünglich sehr hormonkritische „Women‘s Health ­Initiative“-Studie (WHI) hat sich zu einem sehr ausgewogenen und differenzierten Datenpool in der Abschätzung verschiedener Problemfelder entwickelt [4].

Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen (CVD)

Das Studienziel der WHI war die Beantwortung der Frage, ob eine MHT zur primären Prophylaxe einer Arteriosklerose und koronarer Herzerkrankungen dienen kann. Aus den Daten ergaben sich zunächst Hinweise, dass mit einer kombinierten oralen MHT keine primär präventiven Effekte erreicht werden können. Im Gegenteil zeigte sich in dem untersuchten Kollektiv ein Anstieg unerwünschter Nebenwirkungen. In einem Zeitraum von 5 Jahren gab es 3,5 Erkrankungen pro 1000 Frauen mehr als in der Placebogruppe. Zu beachten ist dabei, dass das Gesamtkollektiv der WHI mit einem durchschnittlichen Alter von > 63 Jahren nicht dem üblichen Patientinnenkollektiv bei peri- und postmenopausalen Beschwerden entspricht, das ca. zehn Jahre jünger ist [5]. Bei einer Estrogen-Monotherapie zeigte sich im WHI-Kollektiv eine Abnahme von 2,5 Erkrankungsfällen [6]. Aus diesen Daten kann abgeleitet werden, dass bei der kombinierten MHT die Auswahl der Gestagenkomponente von Bedeutung ist.

Meta-Analysen zeigen, dass bei einem Therapiebeginn innerhalb der ersten zehn Jahre nach Einsetzen der Menopause das relative Erkrankungsrisiko für CVD um ca. 40 % signifikant sinkt [7]. Bei einem späteren Beginn kann dieser Vorteil nicht erreicht werden [8]. Eine Sekundärprophylaxe durch eine MHT ist nach den Daten der HER-Study nicht sinnvoll. Zumindest im ersten Jahr nach dem CVD-Ereignis gab es signifikant mehr Rezidive in der Verumgruppe als in der Placebogruppe [9].

In der Gesamtschau der Daten zu CVD zeigt sich, dass die Vorteile hinsichtlich CVD-Erkrankungen bei Frauen gegenüber Männern nach der Menopause durch eine frühzeitige Intervention mit HRT länger erhalten bleiben. Daher wurde das „window of opportunity“ für eine MHT definiert: Eine MHT sollte tunlichst bei gegebener Indikation peri- oder früh postmenopausal initiiert werden, innerhalb von maximal zehn Jahren nach Menopausebeginn [10]. Sind pathologische Gefäßveränderungen einmal eingetreten, so können diese durch eine MHT nicht mehr revidiert werden. In weit fortgeschrittenen Fällen muss sogar mit einer Plaque­destabilisierung gerechnet werden, die zu Akutereignissen führen kann [11].

Thrombogenes Risiko

Eine orale Estrogentherapie erhöht das Risiko für venöse und arterielle Thrombosen. Durch eine transdermale Applikation der estrogenen Komponente kann dieses Risiko vermieden werden. Vor allem im Hinblick auf arterielle Thrombosen sollte aber auch transdermal eine Dosis von 50 µg Estradiol täglich nicht überschritten werden. Außerdem ist das Risiko von der gegebenenfalls erforderlichen gestagenen Komponente abhängig. Hier zeigt sich, dass Norpregnanderivate mit einem höheren Risiko für venöse Thrombosen assoziiert sind als andere Gestagene [12]. Es gibt Hinweise, dass selbst nach stattgehabter Thrombose eine transdermale Estrogentherapie unter den genannten Voraussetzungen das Rezidivrisiko nicht erhöht [13].

MHT bei nierengesunden ­Frauen

Bei Frauen im Alter von durchschnittlich 62 Jahren beobachtete die WHI unter einer oralen MHT eine Zunahme von Nephrolithiasis gegenüber der Placebogruppe. Das Relative Risiko (RR) steigt um ca. 20 % [14]. Zu beachten ist hierbei, dass im Hinblick auf die Osteoporoseprävention ein Teil dieser Frauen mit Kalzium und gegebenenfalls Vitamin D supplementiert wurde. Estradiol steigert die Resorption von Kalzium aus dem Darm [15].

Bei nicht diabetischen perimenopausalen Frauen, die eine MHT zum Beispiel zur Behandlung von Hitzewallungen einnehmen, besitzt sie eine protektive Wirkung auf die Nierenfunktion. Insbesondere bleibt die glomeruläre Filtrationsrate stabil [16]. Die Albuminausscheidung nimmt nicht zu [17]. Somit stabilisiert eine MHT in dieser Patientinnengruppe die Nierenfunktion und hält die altersabhängige Verschlechterung dieser Parameter auf.

Hypogonadismus bei Nieren­insuffizienz

Es wird oft beobachtet, dass bei hochgradiger Niereninsuffizienz und bei Patientinnen in chronischer Dialyse ein hypogonadaler Zustand eintritt. Zum Teil ist dies auf eine Hyperprolaktinämie zurückzuführen [18]. Eine Dopamin­agonisten-Therapie ist nicht indiziert, da keine Überproduktion von Prolaktin zugrunde liegt, sondern eine verminderte Ausscheidung von Prolaktin [19]. Eine Nierentransplantation kann den hypogonadalen Zustand bei prämenopausalen Frauen beenden [20].

HRT bei terminaler Nieren­insuffizienz

Werden Frauen bei hochgradiger Nierenfunktionsstörung mit Sexualhormonen behandelt, so zeigte sich in mehreren Studien, dass sich bei oraler Gabe die Situation verschlechterte [21, 22]. Insbesondere sollten, wenn überhaupt eine MHT erfolgt, nur niedrige Dosen verwendet werden. Freies Estradiol akkumuliert bei Dialysepatientinnen [23]. Eine transdermale Estrogen-Therapie sollte bevorzugt werden. In einer kleineren Beobachtungsstudie konnten durch eine Estrogensubstitution negative Auswirkungen auf die Knochendichte oder menopausale Beschwerden positiv beeinflusst werden [24]. Es ist also bei der derzeitigen Datenlage eine individualisierte transdermale MHT möglich. Es fehlen jedoch aussagekräftige Studiendaten.

Lungenerkrankungen

Daten der WHI zeigten 2009 einen Anstieg von bereits metastasierten „Non-Small Cell Lung Cancer“-Fällen in der Verumgruppe. Die Autoren wiesen darauf hin, dass es wahrscheinlich ein wachstumspromovierender Effekt einer kombinierten MHT sei, der zu diesem Ergebnis geführt habe [25]. Eine Estrogen-Monotherapie hatte keinen Einfluss auf Bronchialkarzinome [26].

Seit dieser Publikation sind mehrere Meta-Analysen publiziert worden, die eher einen protektiven Effekt einer MHT belegen. Hierbei wird nicht nach histologischen Typen stratifiziert [27, 28]. Eine weitere Meta-Analyse zeigt, dass die 5-Jahres-Überlebensrate bei therapiertem Bronchialkarzinom durch eine MHT verbessert wird [29]. Die Datenlage ist somit widersprüchlich. Jedoch zeigen die Auswertungen aller Daten, dass eine MHT nicht mit dem Auftreten eines Bronchialkarzinoms im Zusammenhang steht.

NCLD

Die Prävalenz sogenannter „Non-Comunicable Lung Diseases“ (NCLD) scheint unter einer MHT zu steigen [30–33]. Dies wird unter anderem auf eine verstärkte Immunresponse, hervorgerufen durch estrogene Effekte, zurückgeführt [34, 35]. Daher wird eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiken bei bekanntem Asthma, COPD („chronic obstructive pulmonary disease“) oder zentraler Hypertonie empfohlen [36, 37]. Schließt man Raucher aus der Prävalenzbetrachtung dieser Erkrankungen aus, so sind Frauen häufiger von diesen Erkrankungen betroffen als Männer [38–40]. Es besteht also ein offensichtlich biologisch begründeter Gender-Bias.

Lebererkrankungen

Meta-Analysen zeigen, dass es keinen Zusammenhang zwischen einer MHT und dem Auftreten von primären Leberzellkarzinomen gibt [41, 42]. Offensichtlich spielen hier andere Faktoren eine Rolle. Ebenso ist bei gegebener Indikation bei adäquat behandeltem Leberzellkarzinom eine MHT nicht kontraindiziert [43, 44].

NAFL

Im Rahmen der steigenden Prävalenz von Übergewicht und Adipositas findet sich ebenso eine Zunahme von nicht-alkoholischer Fettleber (NAFL). Die Erkrankung tritt nach der Menopause häufiger auf als prämenopausal [45]. Bei bestehender NAFL führt ein Estrogendefizit schneller zu einer Fibrose [46]. Estrogene, auch als MHT, schützen vor einer NAFL [47, 48]. Dies steht im Zusammenhang mit positiven Effekten hinsichtlich der Insulinsensitivität und des verbesserten Glukosemetabolismus. Der Zusammenhang wird im Kapitel „Stoffwechselveränderungen in der Menopause“ eingehend besprochen.

Maligne Magen- und Darm­erkrankungen

Bei Kolonkarzinomen und mit etwas geringerer Evidenz bei Magen- und Speiseröhrenkarzinomen kann eine Schutzwirkung von Sexualhormonen erwartet werden [49]. Zahlreiche Studien weisen vor allem bei Kolonkarzinomen auf diesen günstigen Effekt hin [4, 5]. Offensichtlich spielt dabei das Methylierungsmuster der Darmmukosa, welches durch eine MHT beeinflusst wird, eine wichtige Rolle [50].

Knochengesundheit

Sexualhormone sind zur Erhaltung der Knochengesundheit wichtig. Bei ca. ­einem Drittel der Frauen kommt es in der Menopause zu einem raschen Knochensubstanzverlust, der zu einer klinisch relevanten Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führt. Durch die Daten der WHI-Studie konnte der positive Effekt einer MHT zur Primärprävention einer Osteoporose in beiden Studienarmen ­signifikant bestätigt werden. Dies kommt besonders bei einer Anwendung von > 5 Jahren zum Tragen [6]. Daher müssen in dieser Situation Vor- und Nachteile einer langfristigen MHT abgewogen werden.

Augenerkrankungen

Zur Frakturvermeidung sind nicht nur gesunde Knochen erforderlich, sondern auch ein guter Visus. Hinsichtlich der Problematik trockener Augen ist eine differenzierte Betrachtung erforderlich: Estrogene steigern die Produktion von Tränenflüssigkeit. Damit diese Flüssigkeit nicht zu schnell verdunstet, produzieren die Meibomschen Drüsen einen Lipidfilm, der sich über die Flüssigkeit legt. Die Aktivität dieser Drüsen ist androgenabhängig. Gestagene können sowohl dem Estrogen- wie auch dem Androgeneffekt entgegenwirken [51–54]. Das Risiko für Glaukomerkrankungen sinkt unter einer MHT [55].

Stoffwechselveränderungen in der Menopause

Lipid- und Glukosemetabolimus werden eindeutig durch Sexualhormone beeinflusst. Der Estrogenverlust in der Menopause führt zu einer ungünstigen Verschiebung beider Stoffwechselwege.

Lipidmetabolismus

In der Leber ist die Expression von LDL-Cholesterinrezeptoren estrogenabhängig. Durch sie gelangt LDL-Cholesterin in die Hepatozyten, die diese Fraktion zu HDL-Cholesterin umbauen. Dies ist vor allem im Hinblick auf die Atherosklerose von Bedeutung [56]. Entsprechende Veränderungen können daher in der menopausalen Transitionsphase beobachtet werden. Als therapeutischer Ansatz ist hier die orale Applikation wegen ihrer hohen hepatischen Konzentration effektiv. Bei einer transdermalen Applikation ist dieser Effekt weniger ausgeprägt. Andererseits hängt von der Applikation und der estrogenen Substanz die Konzen­tration von Triglyceriden im Serum ab. Bei einer oralen Aufnahme steigen diese Werte an, wobei auch die Kombination mit Gestagenen noch zu beachten ist [57]. Weiterhin kann ein deutlicher Anstieg von Triglyceriden nach einer hohen Menge von Fruktose gemessen werden [58]. Ganz wesentlich wirkt die Senkung von Lipoprotein-a durch Sexualhormone positiv bei der Reduktion atherosklerotischer Risiken [59].

Glukosemetabolismus

Seit ca. 60 Jahren tobt ein Streit darüber, welche Nahrungsmittel besonders schädlich oder gesund seien. Diese nicht immer mit wissenschaftlichen Argumenten ausgeführte Diskussion verbindet sich in ihren Anfängen mit zwei Namen: ­Ancel Keys (1904–2004) und John ­Yudkin (1910–1995). Ancel Keys, tätig an verschiedenen Institutionen in den USA, verdanken wir zum Beispiel die BMI-Formel. Er vertrat vehement die Ansicht, dass die Nahrungsaufnahme von Cholesterin gesundheitsschädlich sei und ursächlich zu den Zivilisationskrankheiten wie CVD beiträgt. John Yudkin war an der University of London tätig. Er vertrat die Ansicht, dass der seit dem 19. Jahrhundert zunehmende Zuckerkonsum zum Anschwellen unserer Zivilisationskrankheiten geführt hat. Beide haben sich zeitlebens als unwissenschaftliche Zeitgenossen gegenseitig beschimpft, wobei tatsächlich Yudkin die besseren Belege für die unwissenschaftliche und falsche Darstellung in den Publikationen von Keys aufzeigen konnte.

Die Hauptarbeit zur Fetthypothese, die sogenannte „7 Country Study“ [60], war tatsächlich von Ancel Keys in ihrer Datenzusammenstellung so verbogen worden, dass das gewünschte Ergebnis herauskam. Der ursprüngliche Datensatz umfasste 22 Länder und zeigte überhaupt keinen Zusammenhang zwischen Cholesterinkonsum und CVD-Inzidenz.

Mittlerweile hat sich die wissenschaftliche Community mehr den Argumenten von John Yudkin angeschlossen. Der heutige überbordende Zuckerkonsum gilt als ursächlich für Zivilisationskrankheiten. Die dabei beobachteten Lipidstoffwechselstörungen werden als sekundär infolge der Störungen im Glukosestoffwechsel angesehen [61].

Metabolisches Syndrom

Bei Frauen kommt es im menopausalen Übergang zu ungünstigen Stoffwechselveränderungen. Anzeichen einer metabolischen Störung werden stärker. Es kommt zur zentralen Adipositas. Durch verringerte körperliche Aktivität nimmt die Muskelmasse ab. Beides trägt zu einer verstärkten peripheren Insulin­resistenz bei, die wiederum zur zentralen Adipositas beiträgt. So entwickelt sich ein Teufelskreis, der ohne Intervention die Pathologie immer weiter verstärkt [62]. Wenn die Inselzellen des Pankreas erschöpft sind, kommt es zum Diabetes mellitus Typ II. Bis dahin ist der Körper unphysiologisch hohen Insulin- und Glukosekonzentrationen ausgesetzt, anschließend „nur noch“ massiv erhöhten Glukosekonzentrationen [63].

Der zeitliche Zusammenhang zwischen dem menopausalen Übergang und dem gehäuften Auftreten von metabolischen Pathologien legt nahe, dass der Verlust an Sexualhormonen, besonders der Estradiolverlust, damit im Zusammenhang steht. Es gibt pathophysiologisch zahlreiche Befunde, die hier sogar eine kausale Verknüpfung aufzeigen. Estrogene steigern vermittelt durch den ER? (estrogen receptor alpha) die periphere Insulinsensitivität [64]. Die Expression von Glukosetranporter-4 wird über den gleichen Weg von Estrogenen gesteigert [65]. Dadurch wird die hepatische Insulinsensitivität verbessert [66]. Die nächtliche Glukoneogenese aus der Leber sinkt. Estrogene inhibieren die Apoptose von Inselzellen im Pankreas [67].

Zusammengefasst entfalten Estrogen, vermittelt durch den ER?, einen günstigen Einfluss auf den Glukosemetabolismus. Diese Effekte können auch in klinischen Studien belegt werden. In verschiedenen randomisierten, doppelt verblindeten Interventionsstudien mit Estrogenen (HERS, WHI) konnte die Inzidenz eines Diabetes mellitus in der Primärprophylaxe um ca. 1/3 gesenkt werden [68, 69]. Dies bietet keine andere medikamentöse Intervention.

Lifestyle-Interventionen mit verstärkter körperlicher Aktivität und vermindertem Kohlenhydratverzehr sind ähnlich effektiv, wenn sie sehr gewissenhaft und über lange Zeit eingehalten werden [70]. In Beobachtungsstudien hatten Frauen, die an einem DMII litten und eine MHT anwandten, einen niedrigeren HbA1c-Wert als Frauen ohne MHT, aber mit vergleichbarer antidiabetischer Behandlung [71]. Auch in zahlreichen kleineren randomisierten, doppelt verblindeten Studien konnte der positive Effekt insbesondere von Estrogenen auf die Insulinsensitivität demonstriert werden [72]. Ebenso wird, vermittelt durch die bessere Insulinwirkung, die Entwicklung eines metabolischen Syndroms mit Fettstoffwechselstörungen, Hypertonus und zentraler Adipositas reduziert. Selbstverständlich sollten die Patientinnen auch immer wieder auf den Nutzen eines gesunden Lifestyles aufmerksam gemacht werden [73].

Die höhergradig eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Begleiterkrankung zum Beispiel bei Diabetes mellitus oder rheumatischen Erkrankungen sein. Auf Grund der zu erwartenden Lipidstoffwechselstörungen steigt das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [74]. Zusätzlich droht eine Osteoporose, zum Beispiel hervorgerufen durch einen sekundären Hyperparathyreoidismus [75].

Fazit

Sekundäre präventive Effekte einer MHT

Wir haben also einen direkten Präventionsvorteil hinsichtlich der Insulinresistenz durch Estrogene und MHT. Damit können Folgeerkrankungen, die ein DMII mit sich bringt, wie Visusproble­me, CVD, Niereninsuffizienz oder Malignome reduziert werden.

Bereits in der Interventionsstudie der WHI ergab sich für Frauen mit einer MHT ein geringeres Mortalitätsrisiko in der Gesamtbeobachtungszeit gegenüber der Placebogruppe. Betrachtet man das Mortalitätsrisiko in der WHI-Beobachtungsstudie, stratifiziert nach Frauen mit beziehungsweise ohne DMII, so zeigt sich in der diabetischen Gruppe ein dreifach erhöhtes Risiko, an einer CVD zu versterben. Bei den Malignomen war das Risiko, an verschiedenen Entitäten zu versterben, in der diabetischen Gruppe insgesamt siebenfach erhöht. Bei den gynäkologisch interessanten Tumoren war der Unterschied bis zu zehnfach [76].

Es ist wichtig, bei den Abwägungen für oder gegen eine MHT auch diese indirekten präventiven Effekte einzubeziehen.

Zusammenfassung

Eine individuell angepasste MHT unter Berücksichtigung der bekannten Kontraindikationen hat somit direkte vorbeugende Gesundheitsvorteile. Verbunden mit der Inzidenzreduktion eines DMII ergeben sich darüber hinaus weitere zahlreiche günstige Effekte zum Beispiel auf die Knochengesundheit. Über einen Beobachtungszeitraum von nunmehr über 20 Jahren zeigen sich dabei deutliche Überlebensvorteile bei einer MHT für Frauen, die im „window of opportunity“ bis zu zehn Jahren nach der Menopause bei gegebener Indikation eine HRT angewandt haben [77]. Bei bereits bestehenden Organschäden sollte eine transdermale MHT mit Estrogenen und gegebenenfalls eine orale Gestagenkomponente mit Progesteron oder Dydrogesteron gewählt werden.

Interessenkonflikt

Keiner.

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