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Wiegratz I  
Menopausale Hormontherapie: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65? // MHT: How and how long in healthy women above 65?

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2022; 19 (1): 27-32

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Menopausale Hormontherapie: Wie und wie lange für gesunde Frauen über 65?*

I. Wiegratz

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 457–64. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern.

Aus dem Kinderwunsch & Hormonzentrum Frankfurt – Am Palmengarten, Frankfurt, Deutschland

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Inka Wiegratz, Kinderwunsch & Hormonzentrum Frankfurt – Am Palmengarten, D-60487 Frankfurt, Gräfstraße 97; E-Mail: inka.wiegratz@web.de

In Europa verbringen die Frauen mehr als ein Drittel ihrer Lebenszeit in der Postmenopause, die mit einem chronischen Estrogenmangel verbunden ist. In den Wechseljahren und danach treten bei bis zu 80 % der Frauen psychovegetative Symptome auf, die teilweise zwölf Jahre und länger andauern können. Die adäquate Therapie besteht in einer Menopausalen Hormontherapie (MHT) mit Sexualsteroiden, wobei aktuelle Daten zeigen, dass ein großer Teil der Betroffenen keine geeignete Behandlung erfährt. Neben dem Leidensdruck und der Einschränkung der Lebensqualität ist die Postmenopause auch mit weiteren langfristigen Risiken wie kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Demenz, Diabetes mellitus und anderen ungünstigen Veränderungen verbunden. Viele Studien weisen darauf hin, dass eine MHT, sofern sie in dem günstigen Zeitfenster bis maximal zehn Jahre nach der Menopause begonnen wird, viele dieser Erkrankungen verhindern beziehungsweise günstig beeinflussen kann und die Gesamtmortalität senkt. Deshalb vermuten einige Autoren einen primären präventiven Effekt der MHT. Allerdings ist noch nicht ausreichend geklärt, wie lange eine MHT durchgeführt werden sollte, um einen langfristigen Benefit auch für Frauen über 65 Jahre zu erzielen. Dementsprechend sollte die Therapiedauer immer individuell nach Abwägung des möglichen Nutzens und der potenziellen Risiken gemeinsam mit der Patientin festgelegt werden. Gerade bei älteren Frauen scheint die transdermale Estrogenbehandlung besonders vorteilhaft zu sein, da diese Methode mit geringeren vaskulären Risiken verbunden ist. Eine apodiktische Begrenzung der Dauer der MHT ist nicht sinnvoll.

MHT: How and how long in healthy women above 65? Abstract: In Europe, women spend more than one third of their lifetime in the postmenopause which is characterized by chronic estrogen deficiency. About 80 % of them suffer from vasomotor symptoms which can last for up to twelve years or more. Menopausal hormone therapy (MHT) with sexual steroids is the most effective treatment resulting in a reduction of hot flushes and an improvement of quality of life. Today, a large proportion of women is not treated adequately as demonstrated by a marked decline of MHT-prescriptions. The postmenopause is not only associated with climacteric symptoms, but also with long-term risks, such as cardiovascular events, osteoporosis, cognitive dysfunction or diabetes mellitus. Numerous studies have shown beneficial effects of MHT on many of these diseases and on mortality, provided that treatment has been initiated close to the onset of menopause. Accordingly, some investigators have postulated a possible role of MHT in primary prevention. However, concerning long-term beneficial effects of MHT in women beyond the age of 65 years, the optimal duration of MHT is still unknown. Consequently, the duration of MHT should always be planned individually after thorough consideration of potential benefits and risks in agreement with the patient. Especially with advancing age transdermal application of estrogens seems to be the best option because of less vascular risks. There is no apodictic limitation of maximal duration of MHT. J Reproduktionsmed Endokrinol 2022; 19 (1): 27–32.

Einleitung

Nach aktuellen Zahlen der statistischen Bundesämter liegt die Lebenserwartung 65-jähriger Frauen in Deutschland, Österreich und in der Schweiz bei über 85 Jahren das heißt, sie verbringen im Durchschnitt mehr als ein Drittel ihrer Lebenszeit in der Postmenopause und damit in einem Zustand des chronischen Estrogenmangels [1–3]. Bei bis zu 80 % der Frauen treten in den Wechseljahren und in der Zeit danach vegetative Symptome auf, die teilweise mit einem erheblichen Leidensdruck und einer Einschränkung der Lebensqualität verbunden sind [4–7]. Darüber hinaus fördert der Estrogenmangel die Entwicklung von Atherosklerose, Osteoporose, Diabetes mellitus Typ 2 und anderen Erkrankungen.

Vasomotorische Beschwerden gelten als Leitsymptom des Klimakteriums und treten erheblich länger auf, als von vielen Frauen vermutet. So liegt die durchschnittliche Dauer der Hitzewallungen bei etwa sieben Jahren, wie eine Untersuchung aus den USA zeigte. Bei Frauen, die bereits vor der Menopause von vasomotorischen Symptomen betroffen waren, persistierten die Beschwerden sogar über bis zu zwölf Jahre [6].

Nach der S3-Leitlinie zur Menopausalen Hormontherapie (MHT) soll den Frauen mit vasomotorischen Beschwerden eine MHT angeboten werden, wobei für Patientinnen nach Hysterektomie eine Estrogenmono- und für alle anderen Frauen eine kombinierte Hormontherapie empfohlen wird [8]. Die geringen Verschreibungszahlen für MHT-Präparate deuten jedoch darauf hin, dass viele betroffene Frauen keine adäquate Behandlung erhalten. In den späten 1990er-Jahren erhielten noch knapp 40 % der Frauen eine MHT, jedoch reduzierte sich dieser Anteil nach der ersten Publikation der „Women‘s Health Initiative“ (WHI) (2002) auf etwa 10 % [9, 10].

Die Anwendung einer MHT ist neben der wirksamen Suppression vegetativer Symptome mit vielen weiteren günstigen Zusatzeffekten verbunden, von denen postmenopausale Frauen auch langfristig bis ins hohe Alter profitieren können. Wichtig ist dabei, diese protektiven Wirkungen gegen mögliche Nebenwirkungen beziehungsweise Risiken der MHT individuell abzuwägen, um für die Patientin einen langfristigen Benefit zu erreichen. Für eine allgemeine apodiktische Begrenzung der MHT gibt es keine wissenschaftliche Grundlage.

Im Folgenden werden die günstigen Effekte der MHT auf verschiedene Organsysteme, die insbesondere für die langfristige Gesundheit älterer Frauen von Bedeutung sind (kardiovaskuläres System, Knochen, Kohlenhydratstoffwechsel, Kognition), den wichtigsten potenziellen Risiken (venöse Thromboembolie, Schlaganfall, Brustkrebs) gegenübergestellt. Dem Entschluss zur Fortsetzung einer MHT bis ins höhere Alter muss immer eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und eine Entscheidungsfindung gemeinsam mit der Patientin vorausgehen.

Günstige Effekte der MHT

Kardiovaskuläres System

In Deutschland, Österreich und in der Schweiz stellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei weitem die häufigste Todesursache bei Frauen dar (Tab. 1) [11–13]. Als ein wesentlicher Risikofaktor gilt die Atherosklerose, deren Inzidenz bei Frauen nach der Menopause ansteigt. Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass der frühe, nicht jedoch der späte Beginn einer Hormontherapie der Entwicklung einer Atherosklerose entgegenwirken kann [14]. In einer prospektiven Studie (ELITE) konnte dieser Effekt auch beim Menschen gezeigt werden. Hierbei wurde die Carotis-Intima-­Media-Dicke (CIMT) als Surrogatparameter einer subklinischen Atherosklerose gemessen. Bei Frauen, die innerhalb von sechs Jahren nach der Menopause mit der Einnahme von 1 mg Estradiol (E?) täglich begonnen hatten, war nach fünf Anwendungsjahren die Zunahme der CIMT geringer als bei Frauen, die ein Placebo erhalten hatten. Wurde mit der Einnahme von E? erst mehr als zehn Jahre nach der Menopause begonnen, konnte dieser günstige Effekt nicht beobachtet werden [15]. Dementsprechend wurde in der WHI-Studie bei Frauen, die im Alter zwischen 50 und 59 Jahren mit der Einnahme von konjugierten equinen Estrogenen (CEE) begonnen hatten, eine signifikante Reduktion verschiedener koronarer Ereignisse um etwa 30 % festgestellt [5]. Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch eine große Meta-Analyse randomisierter prospektiver Studien, bei der es ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion der koronaren Herzerkrankungen (KHK) um 30 % bei den Frauen kam, die innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause mit der MHT begonnen hatten [16]. Selbst die vaginale Hormonbehandlung kann einen protektiven Effekt haben. So zeigte eine finnische Kohortenstudie für alle untersuchten Altersgruppen (50 bis ? 80 Jahre) eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle um bis zu 60 % wenn 25 µg E? zweimal wöchentlich vaginal über zehn Jahre oder mehr angewandt wurden [17].

Die Gesamt-Evidenz der klinischen Untersuchungen zeigt, dass Frauen ohne vorbestehende Gefäßschäden langfristig von dem frühen Beginn einer MHT hinsichtlich der kardiovaskulären Gesundheit profitieren. Wird jedoch mit der MHT erst im höheren Alter oder bei bereits bestehenden Gefäßschäden begonnen, so können koronare Ereignisse auftreten, bei denen die Destabilisierung und Ruptur bereits vorhandener Plaques unter dem Einfluss der Estrogene auf die Matrix-Metalloproteinasen eine Rolle zu spielen scheinen [18–22].

Die in vielen Studien nachgewiesene Reduktion der KHK und Mortalität bei Frauen, die etwa zum Zeitpunkt der Menopause mit der MHT begonnen hatten, lassen einen primären Präventiv-Effekt der Hormontherapie vermuten [18].

Knochen

Die Osteoporose stellt eine systemische Skeletterkrankung dar, die durch eine verringerte Knochenmasse und eine Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochens charakterisiert ist [23, 24]. Die damit verbundene Fragilität des Knochens begünstigt das Auftreten von Frakturen. Frauen haben ein höheres Frakturrisiko als Männer (distaler Radius, Hüfte, Wirbelkörper) [24]. In der Postmenopause beträgt die Prävalenz der Osteoporose in der Altersgruppen 50–60 Jahre 15 % und bei den Frauen ? 70 Jahre 45 %. Nicht vertebrale Frakturen sind überwiegend sturzbedingt, während vertebrale Frakturen zum Teil bei Alltagstätigkeiten auftreten [25]. Etwa 25–30 % der Patienten versterben innerhalb des ersten Jahres nach einer Schenkelhalsfraktur [26, 27]. Die Sterberate ist damit doppelt so hoch wie die erwartete Sterberate in der Bevölkerung bei gleicher Alters- und Geschlechtszusammensetzung [26, 28]. Untersuchungen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz deuten auf eine große sozioökonomische Bedeutung der Osteoporose hin [24, 29–32].

Zu den Risikofaktoren der Osteoporose zählen neben dem Alter und dem weiblichen Geschlecht auch multiple intrinsische Stürze, Untergewicht, Diabetes mellitus Typ 2, Estrogenmangel und viele weitere Faktoren. Schon lange ist aus tierexperimentellen und klinischen Studien bekannt, dass Estrogene einen knochenprotektiven Effekt aufweisen. Dementsprechend kommt es bei Frauen, die eine MHT erhalten, zu einem Anstieg der Knochendichte und zu einer signifikanten Abnahme der Frakturrate [10, 33, 34]. Allerdings scheint dieser günstige Effekt auf den Knochen nach Absetzen der Behandlung nur für kurze Zeit anzuhalten, sodass die MHT dauerhaft fortgesetzt werden muss, um einen langfristigen Effekt zu erzielen. Dies wäre insbesondere für Frauen mit einem hohen Osteoporoserisiko (zum Beispiel bei familiärer Belastung, geringem Körpergewicht, höherem Alter) sinnvoll, sofern keine Kontraindikationen bestehen.

Der osteoprotektive Effekt der MHT hat auch in der Leitlinie des Dachverbands Osteologie Einzug gehalten. So heißt es dort: „Östrogene sind zur Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko zugelassen, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen“ [24].

Kohlenhydratstoffwechsel

Aktuell sind in Deutschland knapp zehn Millionen Frauen über 65 Jahre alt, in der Schweiz beziehungsweise in Österreich je etwa 900.000 [35–37]. Aufgrund der sich ändernden Altersstruktur werden sich diese Zahlen bis zum Jahr 2040 auf knapp 12 beziehungsweise je 1,2 Millionen erhöhen. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an einem Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken, stark an (Abb. 1) [38, 39]. Die Prävalenz des Diabetes mellitus, die 1960 noch bei < 1 % der Bevölkerung lag, hat seitdem stark zugenommen und wird aktuell auf insgesamt 7–10 % geschätzt. Dabei sind vor allem alte Menschen mit einer Prävalenz bis zu 30 % betroffen [39, 40]. Sowohl unsere alternde Gesellschaft als auch die Zunahme der Diabetes-Prävalenz werden synergistisch zu einem weiteren deutlichen Anstieg erkrankter Menschen in Deutschland beitragen.

Diabetes mellitus ist ein Risikofaktor für viele Folgeerkrankungen, wobei die vaskulären Schädigungen (zum Beispiel Atherosklerose, Nephropathie, Retinopathie) und das erhöhte Krebsrisiko im Vordergrund stehen. Die bei Frauen mit Diabetes gegenüber Frauen ohne Diabetes zwei- bis dreifach erhöhte Mortalität (kardiovaskuläre Mortalität, Krebsmortalität und allgemeine Mortalität), weist auf den dringenden Bedarf an präventiven Maßnahmen gegen diese Erkrankung hin [41].

Viele Untersuchungen zeigen übereinstimmend, dass die Anwendung von Estrogenen mit einem günstigen Effekt auf den Kohlenhydratstoffwechsel verbunden ist und dem Auftreten einer Insulinresistenz entgegenwirkt. So zeigten die Ergebnisse einer Meta-Analyse eine signifikante Reduktion des HOMA-IR, des mittleren Blutdrucks und des abdominalen Fettgewebes bei Frauen, die eine MHT erhalten haben [42]. Dementsprechend ist es nicht verwunderlich, dass in der WHI-Studie bei Frauen, die ihre kombinierte MHT zuverlässig eingenommen hatten, ein um 30 % signifikant vermindertes Diabetesrisiko festgestellt wurde [43]. Diese Ergebnisse zeigen, dass Estrogene durch ihren günstigen Effekt auf den Glukosestoffwechsel einen Beitrag zur Diabetesprävention leisten können, insbesondere bei Frauen, die zu einer diabetischen Stoffwechsellage neigen.

Kognition

Demenzerkrankungen gehören zu den häufigsten neuropsychiatrischen Erkrankungen im höheren Lebensalter [44]. In Deutschland leben zurzeit etwa eine Million betroffene Frauen, die meisten davon in der Altersgruppe ? 75 Jahre [45]. Mehr als 80 % aller Demenzfälle entfallen auf die Alzheimer Demenz (AD), vaskuläre Demenzen (VD) oder Mischformen aus beiden [46]. Zahlreiche Studien ergaben, dass vaskuläre Risikofaktoren bei der Entstehung beider Demenzformen eine Rolle spielen, so dass sich daraus ein möglicher präventiver Ansatz ergibt. Die altersspezifische Prävalenz steigt bei Frauen von etwa 1,5 % in der Altersgruppe 65–69 Jahre auf > 45 % bei den über 90-Jährigen [46, 47].

Eine kürzlich publizierte finnische Registerstudie zeigte für Frauen, die jemals eine MHT erhalten hatten, eine signifikant geringere Sterberate aufgrund von VD (–40 %) und AD (–15 %) [48]. Hinsichtlich der VD war bereits eine relativ kurze Hormonanwendung von ? 5 Jahre effektiv, während sich die Sterberate fu?r die AD erst nach einer Behandlungsdauer von ? 5 Jahren signifikant reduzierte.

Auch die letzte Auswertung der WHI-Studie u?ber eine 18-jährige Beobachtungszeit ergab eine signifikante Verminderung der Sterbefälle aufgrund einer AD und anderer Demenzen bei Frauen, die eine MHT angewandt hatten [49]. Allerdings steigt das Risiko fu?r das Auftreten einer Demenz an, wenn die MHT (Estrogen-Mono oder kombinierte MHT) erst im höheren Alter (z. B. ? 65 Jahre) begonnen wird [50, 51].

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sowohl tierexperimentelle Daten als auch klinische Studien die sog. Timing-Hypothese unterstützen. Bei frühem Beginn der MHT und längerer Einnahmedauer zeigen sich langfristig günstige kognitive Effekte und eine Reduktion der VD und AD, während sich ein später Beginn der Behandlung ungünstig auswirkt [18, 52–57]. Dies unterstreicht die Empfehlung für einen möglichst frühen Beginn der MHT.

Risiken der MHT

Venöse Thromboembolie

Mit steigendem Alter kommt es zu einem exponentiellen Anstieg der Thromboseinzidenz (Abb. 2) [58–60]. Sie beträgt bei Frauen im Alter von 20 Jahren etwa 1/10.000 jährlich, bei 50-Jährigen 1/1000, und steigt bei Frauen > 80 Jahren auf 1/100 an. Es steht außer Frage, dass eine orale Anwendung von E? oder CEE das Risiko venöser Thromboembolien (VTE-Risiko) auf etwa das Doppelte des altersabhängigen Basisrisikos erhöht. Dabei spielt neben der Art und Dosis des Estro­gens auch die Wahl des kombinierten Gestagens eine Rolle (Tab. 2) [61–66].

Viele Studien zeigen übereinstimmend, dass die transdermale Gabe von E? das VTE-Risiko selbst bei älteren Frauen oder bei Frauen mit erhöhtem Thrombose­risiko nicht erhöht (Tab. 2) [61]. Deshalb scheint gerade diese Applikationsform für die ältere Patientin sehr geeignet zu sein. Allerdings müssen nicht hysterektomierte Frauen auch bei einer transdermalen E?-Behandlung zum Schutz des Endometriums zusätzlich zyklisch oder kontinuierlich ein Gestagen anwenden. Hierbei ist zu beachten, dass zumindest für Norpregnanderivate (Nomegestrol­acetat beziehungsweise Promegeston) gezeigt wurde, dass sie im Gegensatz zu allen anderen Gestagenen das VTE-­Risiko auch bei Kombination mit einer transdermalen E?-Behandlung steigern (Tab. 2) [66]. Allerdings sind Norpregnanderivate zurzeit in Deutschland, Österreich oder in der Schweiz nicht als Monosubstanzen erhältlich und stehen daher für die Kombination mit transdermalem E? nicht zur Verfügung.

Schlaganfall

Die meisten Studien zeigen eine Steigerung des Schlaganfallrisikos während der Anwendung einer MHT, wobei das absolute Risiko gering ist und nur den ischämischen, nicht aber den hämorrhagischen Insult betrifft. Das Relative Risiko liegt bei 1,3–1,4 [67], wobei eine Cochrane-­Meta-Analyse keine signifikante Risikosteigerung fand, wenn die MHT weniger als zehn Jahre nach der Menopause begonnen wurde [22]. Die Estrogendosis scheint hinsichtlich des Insultrisikos eine entscheidende Rolle zu spielen, so dass besonders für ältere Frauen eine niedrige Dosierung gewählt werden sollte. Darüber hinaus ergaben eine Meta-Analyse und eine dänische Kohortenstudie, dass die transdermale Applikation das Insultrisiko nicht erhöht [68, 69]. Auch die vaginale Estrogen­behandlung (zweimal wöchentlich 25 µg E? vaginal) scheint keinen ungünstigen, sondern sogar einen günstigen Einfluss auf das Risiko zu haben, denn eine finnische Kohortenstudie zeigte selbst für die Altersgruppe ? 80 Jahre eine signifikante Risikoreduktion der Schlaganfallmortalität, wenn E? über bis zu zehn Jahre angewandt wurde [17].

Brustkrebs

Schon lange wird untersucht, ob beziehungsweise in welchem Ausmaß die Anwendung einer MHT das Brustkrebsrisiko beeinflusst. Ein möglicher Einfluss wäre besonders für ältere Frauen klinisch relevant, da das Alter zu den größten Risikofaktoren für das Mammakarzinom zählt. Die Studien zum Einfluss der MHT ergaben widersprüchliche Ergebnisse, die im Wesentlichen von folgenden Faktoren abhängen: Menopausestatus beziehungsweise Alter bei der Erstanwendung, Dauer der Anwendung, Wahl und Dosis der Estrogen- beziehungsweise Gestagenkomponente, kontinuierliche versus zykli­sche Anwendung, systemische versus topische Behandlung, BMI, familiäres Risiko und vieles mehr. Wichtig ist auch, für die Gesamt-Risikobewertung nicht allein die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studien, sondern auch die Resultate der Beobachtungsstudien zu berücksichtigen [70].

Aufgrund der heterogenen Studien­lage heißt es in der aktuell gültigen Leit­linie zur Hormonersatzherapie, die gemeinsam von Experten aus Österreich, Deutschland und der Schweiz erstellt wurde: „Frauen, die eine HRT erwägen, sollen darüber aufgeklärt werden, dass eine HRT (EPT/ET) zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Brustkrebsrisikos führen kann“ [8]. Betrachtet man die gesamte Evidenz, so scheint die kombinierte MHT (Estrogen + Gestagen) ein etwas höheres Risiko zu bergen als die Estrogenmonotherapie, die in der WHI-Studie sogar eine signifikante Risikoreduktion bewirkte. Eine kontinuierlich angewandte MHT scheint im Vergleich zu einer sequenziellen Behandlung ungünstiger zu sein. Allerdings ist der in den meisten Studien gefundene geringe Anstieg der Brustkrebsinzidenz nicht mit einer erhöhten Mortalität verbunden [49, 71–74]. Die letzte Auswertung der WHI-Studie mit einem Beobachtungszeitraum von 18 Jahren ergab, dass eine MHT auch in der Altersgruppe 60–79 Jahre langfristig nicht zu einem Anstieg der Gesamt-Mortalität führt [49].

Unabhängig davon, ob Frauen in der Postmenopause eine MHT anwenden oder nicht, sollten sie darüber aufgeklärt werden, dass sie ihr individuelles Brustkrebsrisiko durch Modifikation ihres Lebensstils günstig beeinflussen können. Hierzu zählen unter anderem das Erreichen des Normalgewichts, eine regelmäßige sportliche Betätigung, Nichtrauchen und die Reduktion des Alkoholgenusses [75].

Beginn der MHT im günstigen Zeitfenster („Window of Opportunity“)

In den letzten Jahren konnte in vielen Untersuchungen gezeigt werden, dass hinsichtlich des Nutzen-Risiko-Profils das reproduktive Alter der Frau zu Beginn der MHT eine große Rolle spielt. In der letzten WHI-Analyse wurde unter der Hormontherapie eine um 30 % signifikant reduzierte Mortalität bei den Frauen beobachtet, die ihre MHT im Alter zwischen 50 und 59 Jahren begonnen hatten. Selbst nach 18 Jahren Nachbeobachtung war dieser günstige Effekt bei den Frauen noch signifikant (Reduktion der Mortalität um 20 %), die zuvor eine Estrogenmonotherapie erhalten hatten. Bei einem späteren Beginn der MHT, im Alter 60–79 Jahren, wurde dieser günstige Effekt nicht beobachtet. Allerdings gab es im Vergleich zu Placebo auch keine erhöhte Sterblichkeit [4, 49]. Entscheidend ist demnach ein früher Beginn der MHT im günstigen Zeitfenster („Window of Opportunity“), das heißt, im Zeitraum innerhalb der ersten zehn Jahre nach der Menopause oder im Altersbereich von 50–59 Jahren. In der Praxis ist dies ohnehin seit vielen Jahren üblich, weil vasomotorische Beschwerden – die Haupt­indikation der MHT – überwiegend in der Peri- beziehungsweise frühen Postmenopause auftreten.

Welches Präparat ist für Frauen über 65 Jahre am Besten geeignet?

Das ideale Hormonpräparat, das für alle Frauen gleichermaßen geeignet ist, gibt es nicht. Grundsätzlich gilt, dass nicht-hysterektomierte Frauen eine kombinierte MHT erhalten sollen. Für hysterektomierte Frauen wird eine Estrogenmonotherapie empfohlen, sofern keine speziellen Indikationen für die zusätzliche Gabe eines Gestagens besteht [8]. Für ältere Frauen sollte die transdermale Anwendung des Estrogens bevorzugt werden, da bei dieser Applikationsform kein Anstieg des VTE- oder Schlaganfallrisikos zu erwarten ist.

Fazit

  • Bis zu 80 % der Frauen sind im Klimakterium und in der Postmenopause von vasomotorischen Symptomen betroffen.
  • Die Beschwerden dauern deutlich länger, als viele Frauen vermuten, nämlich teilweise bis zu zwölf Jahre, also über das 60. Lebensjahr hinaus.
  • Legt man aktuelle Verschreibungsdaten zur MHT zugrunde, so erhält ein erheblicher Teil der Patientinnen in Deutschland keine adäquate Behandlung.
  • Zu den häufigsten Todesursachen der Frauen in Deutschland (2019) zählen Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems (etwa 60 %) und bösartige Neubildungen (knapp 25 %), in erster Linie Krebserkrankungen der Lunge bzw. der Bronchien, an denen etwa 7 % der Frauen verstarben, gefolgt von Mammakarzinom (4 %) (Tab. 1).
  • Viele Studien zeigen, dass eine MHT, sofern sie früh begonnen wird, auch in der Altersgruppe > 65 Jahre mit vielen günstigen Effekten verbunden ist (zum Beispiel kardio- und zerebrovaskuläres System, Knochen, Glukosestoffwechsel).
  • Bei langjähriger MHT empfiehlt sich eine jährliche Re-Evaluation der Indikationen und der möglicherweise neu aufgetretenen Kontraindikationen.
  • Frauen > 65 Jahre sollten bevorzugt eine transdermale MHT erhalten, die mit keiner, beziehungsweise nur einer sehr geringen Zunahme des VTE- und Schlaganfallrisikos verbunden ist.
  • Ob, beziehungsweise wann eine MHT abgesetzt wird, sollte gemeinsam mit der Patientin unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Profils und den Wünschen der Patientin entschieden werden. Eine apodiktische Begrenzung der Therapiedauer ist nicht sinnvoll.

Interessenkonflikt

Keiner

Literatur:

1.Statistisches Bundesamt (Destatis). Genesis-online. Durch­schnittliche Lebenserwartung (Periodensterbetafel): Deutschland, Jahre, Geschlecht, Vollendetes Alter. https://www-genesis.destatis.de/genesis/online?operation= abruftabelleBearbeiten&levelindex=1&levelid=16152 96755097&auswahloperation=abruftabelleAuspraegung Auswaehlen&auswahlverzeichnis=ordnungsstruktur&aus wahlziel=werteabruf&code=12621-0002&auswahltext= &werteabruf=Werteabruf#abreadcrumb (zuletzt gesehen 14.01.2022)

2.Bundesamt für Statistik. Lebenserwartung in der Schweiz.
https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/bevoelkerung/geburten-todesfaelle/lebenserwartung.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

3.Statistik Austria. Bundesanstalt Statistik Österreich. Sterbe­tafeln. https://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/bevoelkerung/sterbetafeln/index.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

4.Gambacciani M, Cagnacci A, Lello A. Hormone replacement therapy and prevention of chronic conditions. Climacteric 2019; 22: 303–6.

5.Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, et al. Conjugated equine etrogens and coronary heart disease. The Women‘s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357–65.

6.Avis NE, Crawford SL, Greendale G, Bromberger JT, EversonRose SA, et al. Duration of menopausal vasomotor symptoms over menopause transition. JAMA Intern Med 2015; 175: 531–9.

7.Freeman EW, Sammel MD, Sanders RJ. Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause 2014; 21: 924–32.

8.Peri- and Postmenopause – Diagnosis and Interventions. Guide­line of the DGGG, SGGG and OEGGG (S3 Level, AWMF Registry No. 015 – 062, January 2020). http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-062.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

9.Schaudig K, Schwenkhagen A. Hormonersatztherapie – doch wieder unbedenklich? Hamburger Ärzteblatt 2018; 3: 12 –7.

10.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.

11.Statistisches Bundesamt (Destatis). Gestorbene: Deutschland, Jahre, Todesursachen, Geschlecht, Altersgruppen. Verfügbar unter: https://www-genesis.destatis.de/genesis//online?operation=table&code=23211-0004&bypass= true&levelindex=0&levelid=1612887241128#abreadcrumb (zuletzt gesehen 14.01.2022)

12.Statistik Austria. Bundesanstalt Statistik Österreich. Gestor­bene nach Todesursachen. http://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/gesundheit/todesursachen/index.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

13.Bundesamt für Statistik. Sterbefälle und Sterbeziffern wichtiger Todesursachen, nach Alter, Frauen. https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/sterblichkeit-todesursachen/spezifische.assetdetail.14966024.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

14.Clarkson TB. The new conundrum: do estrogens have any cardiovascular benefits? Int J Fertil Womens Med 2002; 47: 61–8.

15.Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW. Effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med 2016; 374: 1221–31.

16.Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: 363–6.

17.Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, Korhonen P, Hoti F, et al. Vaginal estradiol use and the risk for cardiovascular mortality. Hum Reprod 2016; 31: 804–9.

18.Lobo RA. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 220–31.

19.Tuomikoski P, Lyytinen HJ, Korhonen P. Coronary heart disease mortality and hormone therapy before and after the Women‘s Health Initiative. Obstet Gynecol 2014; 124: 947–53.

20.Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H. Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause 2015; 22: 976–83.

21.Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, Buckley N, Salpeter EE. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women. Am J Med 2009; 122: 1016–22.

22.Boardman HMP, Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2015; (3): CD002229.

23.Fuchs J, Scheidt-Nave C, Kuhnert R. 12-Monats-Prävalenz von Osteoporose in Deutschland. J Health Monitoring 2017; 2: 61–5.

24.Dachverband Osteologie (DVO). Prophylaxe, Diagnostik und Therapie bei postmenopausalen Frauen und bei Männern. Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften e.V. 2017. https://www.dv-osteologie.org/uploads/Leitlinie% 202017/Finale%20Version%20Leitlinie%20Osteoporose%202017_end.pdf (zuletzt gesehen 14.01.2022)

25.Costa AG, Wyman A, Siris ES, Watts NB, Silverman S, et al. When, where and how osteoporosis-associated fractures occur: an analysis from the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW). PLoS One 2013; 8: e83306.

26.Smektala R, Ohmann C, Paech S, Neuhaus E, Rieger M, et al. Zur Prognose der Schenkelhalsfraktur. Beurteilung der Mortalität nach Schenkelhalsfraktur durch sektorübergreifende Datenzusam­menführung. Unfallchirurg 2005; 108: 927–37.

27.Guzon-Illescas O, Fernandez EP, Crespí Villarias N, Quirós Donate FJ, Peña M, et al. Mortality after osteoporotic hip fracture: incidence, trends, and associated factors. J Orthop Surg Res 2019; 14: 203.

28.Katsoulis M, Benetou V, Karapetyan T, Feskanich D, Grodstein F, et al. Excess mortality after hip fracture in elderly persons from Europe and the USA: the CHANCES project. J Int Med 2017; 281: 300–10.

29.Bleibler F, Konnopka A, Benzinger P, Rapp K, König HH. The health burden and costs of incident fractures attributable to osteoporosis from 2010 to 2050 in Germany – a demographic simulation model. Osteoporos Int 2013; 24: 835–47,

30.Dimai HP, Redlich K, Peretz M, Borgström F, Siebert U, Mahlich J. Economic burden of osteoporotic fractures in Austria. Health Econ Rev 2012; 2: 12.

31.Hadji P, Klein S, Gothe H, Häussler B, Kless T, et al. The epidemiology of osteoporosis – Bone Evaluation Study (BEST): an analysis of routine health insurance data. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: 52–7.

32.Lippuner K, Grifone S, Schwenkglenks M, Schwab P, Popp AW, et al. Comparative trends in hospitalizations for osteoporotic fractures and other frequent diseases between 2000 and 2008. Osteoporos Int 2012; 23: 829–39.

33.Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, Ettinger B, Black D, Cummings SR. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Estrogen replacement therapy and fractures in older women. Ann Intern Med 1995; 122: 9–16.

34.Torgerson DJ, Bell-Syer SEM. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001; 285: 2891–7.

35.Statistisches Bundesamt (Destatis). 14. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung für Deutschland. https://service.destatis.de/bevoelkerungspyramide/index.html (zuletzt gesehen 14.01.2022)

36.Populationpyramid.net. Bevölkerungspyramide Schweiz 2021. Verfügbar unter: https://www.populationpyramid.net/de/
schweiz/2021/
(zuletzt gesehen 14.01.2022)

37.Statistik Austria. Bevölkerungspyramide Österreich 2021.
https://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/bevoelkerung/bevoelkerungsstruktur/bevoelkerung_nach_alter_geschlecht/index.html (Reiter: Grafiken) (zuletzt gesehen 14.01.2022)

38.Deutsche Diabetes Gesellschaft. S2k-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Alter.
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/057-017l_S2k_Diabetes_mellitus_im_Alter_2018-09.pdf (zuletzt gesehen 14.01.2022)

39.Goffrier B, Schulz M, Bätzing-Feigenbaum J. Administrative Prävalenzen und Inzidenzen des Diabetes mellitus von 2009 bis 2015. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in Deutschland (Zi). Versorgungsatlas-Bericht Nr. 17 / 03. Berlin 2017. https://www.versorgungsatlas.de/fileadmin/ziva_docs/79/VA-79-Bericht_Final_V2_20170713.pdf (zuletzt gesehen 14.01.2022)

40.Heidemann C, Scheidt-Nave C. Prävalenz, Inzidenz und Mortalität von Diabetes mellitus bei Erwachsenen in Deutschland – Bestandsaufnahme zur Diabetes-Surveillance. Health Monitor 2017; 2: 105–29.

41.Ma Y, Hébert JR, Balasubramanian R, Wedick NM, Howard BV, et al. All-cause, cardiovascular, and cancer mortality rates in postmenopausal White,Black, Hispanic, and Asian women eith and without Diabetes in the United States. Am J Epidemiol 2013; 178: 1533–41.

42.Salpeter SR, Walsh JME, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538– 54.

43.Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, Tinker L, Phillips LS, et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women‘s Health Initiative Hormone Trial (WHI Investigators). Diabetologia 2004; 47: 1175–87.

44.Busch M. Demenzerkrankungen – Epidemiologie und Bedeu­tung vaskulärer Risifaktoren. Cardiovasc 2011; 11: 32–8.

45.Europe. Yearbook 2019. Estimating the prevalence of dementia in Europe. https://www.alzheimer-europe.org/Publications/Dementia-in-Europe-Yearbooks (zuletzt gesehen 14.01.2022)

46.Weyerer S, Bickel H. Epidemiologie der Demenzerkrankungen. In: Weyerer S, Bickel H (Hrsg). Epidemiologie psychischer Erkran­kungen im höheren Lebensalter. Kohlhammer, Stuttgart, 2007; 58–91.

47.Ziegler U, Doblhammer G. Prävalenz und Inzidenz von Demenz in Deutschland – Eine Studie auf Basis von Daten der gesetzlichen Krankenversicherungen von 2002. Gesundheitswesen 2009; 71: 281–90.

48.Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Tuomikoski P, Hoti F, Vattulainen P, et al. Lower risk for vascular dementia than for Alzheimer‘s disease with postmenopausal hormone therapy users. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 870–7.

49.Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and longterm all-cause and cause-specific mortality: The Women‘s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017; 18: 927–38.

50.Shumaker SA, Legault, C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. JAMA 2003; 289: 2651–62.

51.Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, et al. Conjugated equine estrogens and the incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. Women‘s Health Initiative memory study. JAMA 2004; 291: 2947–58.

52.LeBlanc ES, Janowsky J, Chan BKS, Nelson HD. Hormone replacement therapy and cognition. Systematic review and meta-analysis. JAMA 2001; 285: 1489–99.

53.Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alz­heimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002; 17: 2123–9.

54.Whitmer RA, Quesenberry CP, Zhou J, Yaffe K. Timing of hormone therapy and dementia: the critical window theory re-visited. Ann Neurol 2011; 69: 163–9.

55.Matyi JM, Rattinger GB, Schwartz S, Buhusi M, Tschanz JT. Lifetime estrogen exposure and cognition in late life: the Cache County Study. Menopause 2019; 26: 1366–74.

56.Shao H, Breitner JCS, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, et al. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia. New findings from the Cache County Study. Neurology 2012; 79: 1846–52.

57.Zaw JJT, Howe PRC, Wong RHX. Postmenopausal health interventions: Time to move on from the Women‘s Health Initiative? Ageing Res Rev 2018; 48: 79–86.

58.Robert Koch-Institut (Hrsg). 52. Gesundheitsberichterstattung des Bundes – Heft 44 – Venenerkrankungen der Beine. Berlin, 2009. https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Ge sundheitsberichterstattung/GBEDownloadsT/venen.pdf?__blob=publicationFile (zuletzt gesehen 14.01.2022)

59.Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellström T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Int Med 1992; 232: 155–60.

60.Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998; 158: 585–93.

61.Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019; 364: k4810.

62.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840–5.

63.Olie V, Canonico M, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and venous thromboembolism. Thromb Res 2011; 127: S26 – 9.

64.Olie V, Canonico M, Scarabin PY. Risk of venous thrombosis with oral versus transdermal estrogen therapy among postmenopausal women. Curr Opin Hematol 2010; 17: 457–63.

65.Sweetland S, Beral V, Balkwill A, Liu B, Benson VS, et al. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost 2012; 10: 2277–86.

66.Scarabin PY. Progestogens and venous thromboembolism in menopausal women: an updated oral versus transdermal estrogen meta-analysis. Climacteric 2018; 21: 341–5.

67.Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, Rexrode K. Postmeno­pausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008; 168: 861–6.

68.Sare GM, Gray LJ, Bath PM. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29: 2031–41.

69.Løkkegaard E, Nielsen LH, Keiding N. Stroke with various types of menopausal hormone therapies: a national cohort study. Stroke 2017; 48: 2266–69.

70.Birkhäuser M, Hadji P, Imthurm B, Mueck AO, Neulen J, et al. WHI Studie: Beobachtungsstudien müssen berücksichtigt werden. Frauenarzt 2018; 59: 22–5.

71.Birkhäuser M, Boettcher B, Germeyer A, Hadji P, Imthurn B, et al. 65. Arbeitstreffen des Zürcher Gesprächskreises November 2020. Empfehlungen zur Hormontherapie mit Estrogenen und Gestagenen im Klimakterium und in der Postmenopause. http://www.zuercher-kreis-hormone.eu/downloads/2020/10%20gebote%20zürcher%20herbst%202020.pdf (zuletzt gesehen 14.01.2022).

72.Nanda K, Bastian LA, Schulz K. Hormone replacement therapy and the risk of death from breast cancer: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 325–34.

73.Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Tuomikoski P, Hoti F, Vattulainen P, et al. Reduced risk of breast cancer mortality in women using postmenopausal hormone therapy: a Finnish nationwide comparative study. Menopause 2016; 23: 1199–203.

74.Benkhadra K, Mohammed K, Al Nofal A, Carranza Leon BG, Alahdab F, et al. Menopausal hormone therapy and mortality: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 2021–8.

75.Marsden J. NICE guideline – Menopause: diagnosis and management. Long-term benefits and risks of HRT (Section 11): breast cancer. Post Reprod Health 2016; 22: 85–91.

Tabelle 1: Anzahl und Todesursachen (Auswahl) der 2019 in Deutschland gestorbenen Frauen (nach Altersgruppen). Nach Daten des Statistischen Bundesamts [11].

Todesursachen

Alter (Jahre)

50 bis < 60

60 bis < 70

70 bis < 80

80 bis < 85#

? 85##

0 bis ? 85### (%)

20.279

41.288

84.161

88.671

228.796

473.635 (100 %)

Herz-Kreislauf-System*

4256

12.190

36.085

51.612

173.148

277.668 (59 %)

Bösartige Neubildungen (BN)

10.298

19.279

29.246

19.998

23.585

110.309 (23 %)

  • BN Respirationstrakt**

4351

9944

10.833

4602

3791

34.201 (7 %)

  • BN der Brustdrüse

2431

3016

4577

3271

4132

18.519 (4 %)

  • BN des Dickdarms

443

980

1873

1671

2546

7692 (2 %)

Zerebrovaskuläre Krankheiten

624

1531

4813

6441

16.511

30.177 (6 %)

Anmerkungen: #Diese Altersgruppe umfasst lediglich 5 Jahre; ##diese Altersgruppe umfasst mehr als 5 Jahre; ###alle in 2019 Deutschland gestorbene Frauen; *Krankheiten des Kreislaufsystems, Hypertonie, Ischämische Herzkrankheiten, akuter oder rezidivierender Myokardinfarkt; **Bronchien und Lunge, Larynx und Trachea.

Tabelle 2: Einfluss verschiedener MHT-Präparate und -Kombinationen auf das Risiko venöser Thromboembolien. Mod. nach [61, 62, 65].

Hormontherapie

Odds Ratio (95-%-CI*)

1,43 (1,38–1,48)

Orale Estrogenanwendung: Einfluss der Art und Dosis des Estrogens sowie der Kombination mit einem Gestagen

Estradiol – mono (oral)

1,27 (1,16–1,39)

Konjugierte equine Estrogene (CEE) – mono (oral)

1,49 (1,39–1,60)

Estradiol ? 1 mg (oral)

1,22 (1,09–1,37)

Estradiol > 1 mg (oral)

1,35 (1,18–1,55)

CEE ? 0,625 mg (oral)

1,40 (1,28–1,53)

CEE > 0,625 mg (oral)

1,71 (1,51–1,93)

Estrogen oral,
kombiniert mit:

Norethisteron

1,82 (1,52–2,17)

Norgestrel

1,98 (1,71–2,29)

Medroxyprogesteron­acetat

2,67 (2,25–3,17)

Transdermale Estradiolanwendung: ­Einfluss der Dosis und der Kombination mit ­einem Gestagen

Estradiol – mono
(transdermal)

0,96 (0,88–1,04)

Estradiol ? 50 ?g
(transdermal)

0,94 (0,85–1,03)

Estradiol > 50 ?g
(transdermal)

1,05 (0,88–1,24)

Estradiol transdermal, kombiniert mit:

mikronisiertem Progesteron

0,70 (0,30–1,90)

Pregnanderivaten+

0,90 (0,40–2,30)

Norpregnanderivaten++

3,90 (1,50– 10,0)

Vaginale Estradiolanwendung

Estradiol (vaginal)

0,84 (0,73–0,97)

Anmerkungen: *Konfidenzintervall; +Dydrogesteron, Chlormadinonacetat, Cyproteron­acetat, Medroxyprogesteronacetat, Medrogeston; ++ Nomegestrolacetat, Promegeston


 
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