Humanes Choriongonadotropin (hCG) – ein wichtiges Multifunktionshormon der Reproduktion

S. von Otte1,2, A. Dasari-Mettler2, U. Pecks1, I. Alkatout1, W. Junkers2, V. Günther1,2

Eingegangen am 16. Juni 2022, angenommen nach Revision am 23. Februar 2023 (verantwortlicher Rubrik-Herausgeber: G. Griesinger, Lübeck)

1Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel; 2Universitäres Kinderwunschzentrum Kiel, Ambulanzzentrum des UKSH gGmbH, Kiel

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Sören von Otte, Universitäres Kinderwunschzentrum Kiel, Ambulanzzentrum des UKSH gGmbH, Arnold-Heller-Straße 3, D-24105 Kiel; E-Mail: soeren.vonotte@uksh.de

Das Peptidhormon Choriongonadotropin (CG) wird von höheren Primaten und dem Menschen (humanes Choriongonadotropin; hCG) gebildet. Es ist aus dem luteini­sierenden Hormon (LH) der Säugetiere durch eine Punktmutation entstanden. Die verlängerte Halbwertszeit des hCG (36,7 Stunden) und seine stärkere Bindungsaktivität an den LH/hCG-Rezeptor im Vergleich zum LH (25 Minuten) führen zu einer veränderten biologischen Aktivität, sodass hCG eine ca. 50-fach höhere Potenz als LH besitzt.

Es sind bisher 5 hCG-Isoformen (reguläres hCG, sulfatiertes hCG, hyperglykosyliertes hCG, die freie beta-Untereinheit des hCG, die hyperglykosylierte freie beta-Untereinheit des hCG) mit jeweils unterschiedlichen Funktionen bekannt.

Die Reifung der Oozyte wird im Wesentlichen durch zwei Hormone, das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und das Luteinisierende Hormon (LH) kontrolliert. FSH fördert primär das Wachstum der Follikel, während LH die Reifung der Oozyten unterstützt. Bei der Reifung von Oozyten wird zwischen Kern- und Zytoplasmareifung unterschieden. Studien zeigen, dass während des Menstruationszyklus und in der Menopause mit hCG ein weiteres Gonadotropin durch die Hypophyse pulsatil sezerniert wird und an den Follikel- und Oozyten-Reifungs-Prozessen beteiligt ist. Die hypophysären hCG-Pulse in der Follikel- und Lutealphase des Menstruationszyklus verlaufen parallel zu den LH-Pulsen – jedoch auf viel niedrigerem Niveau. Im Rahmen der kontrollierten ovariellen Stimulation werden zur finalen Oozytenausreifung vor allem hCG, LH sowie GnRH-Agonisten eingesetzt. Das Neuropeptidhormon Kisspeptin wird derzeit in Studien getestet. Diese vier Substanzen bewirken alle eine präovulatorische Ausreifung von Oozyten, allerdings über verschiedene Angriffspunkte in der Wirkkaskade. Unterschiedliche Ergebnisse – insbesondere in Hinblick auf das OHSS-Risiko (Ovarielles Hyper-Stimulations-Syndrom) sind die Folge. Die durch das hCG-Molekül vermittelte LH-Aktivität zeichnet sich durch eine längere Halbwertszeit und stärkere biologische Aktivität als das originäre LH-Molekül aus. Der Einsatz von hCG in der Reproduktionsmedizin führt somit zu einer längeren LH- Aktivitäts-Exposition und verhindert dadurch selbst nach nur einmaliger Gabe eine dysfunktionale Lutealphase. hCG ist bis heute der „Goldstandard“ zur Stimulation der Oozytenreifung. Weitere Trigger zur Oozytenreifung wie Kisspeptin und rLH könnten als zukünftige Alternativen an Bedeutung gewinnen. hCG spielt über die therapeutisch im Rahmen der Kinderwunschbehandlungen eingesetzte Oozytenreifung auch während der Implantation und für den immunologischen Schutz des Embryos sowie den Schwangerschaftserhalt eine wichtige Rolle. Es dient außerdem als Marker für Krebserkrankungen, wie z. B. Keimzellentumoren des Hodens und Ovars.

Schlüsselwörter: humanes Choriongonadotropin (hCG), luteinisierendes Hormon (LH), OHSS (ovarielles Hyperstimulationssyndrom), GnRH-Agonist, Kisspeptin, oozytäre Maturation, Implantation, Lutealphase

Abstract: Human chorionic gonadotropin; hCG) – an important multifunctional hormone of reproduction. The peptide-hormone chorionic gonadotropin (CG) exists only in higher primates and humans (human chorionic gonadotropin; hCG). The molecule is formed by a point mutation of the gene coding for the luteinizing hormone (LH) in mammals. The prolonged half-life of hCG (36.7 hours) compared to the LH (25 minutes) and its stronger binding activity to the LH/hCG receptor leads to an altered biological activity. hCG has a potency about 50 times higher than LH.

Five hCG isoforms (regular hCG, sulfated hCG, hyperglycosylated hCG, the free beta subunit of hCG, the hyperglycosylated free beta subunit of hCG) with different functions have been identified until now.

During the reproductive process the maturation of oocytes is essentially controlled by two hormones: follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH). FSH primarily promotes the growth of follicles, while LH supports the maturation of oocytes. With regard to the maturation of oocytes a distinction is made between nuclear and cytoplasmic maturation. Studies demonstrate that during the menstrual cycle, another gonadotropin – hCG – is secreted pulsatile in the pituitary gland and is involved in follicular and oocyte maturation processes. As part of controlled ovarian stimulation hCG, rLH and GnRH agonists have been used to induce final oocyte maturation. Kisspeptin is under clinical investigation and has only been used in trials. These four substances all cause preovulatory maturation of oocytes, but via different points of attack in the effect cascades of maturation induction. Different results - especially concerning the risk for OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome) development are the consequence. The LH activity unfolded by the hCG molecule is characterized by a longer half-life and stronger biological activity than that of the original LH molecule. The use of hCG in reproductive medicine therefore leads to a longer LH activity exposure and thus prevents a dysfunctional luteal phase even after only a single administration. Till today hCG remains the „gold standard“ for stimulating oocyte maturation. Alternative triggers for oocyte maturation induction such as kisspeptin and rLH could gain importance in the future. In addition to oocyte maturation hCG also plays an important role during implantation, immunological protection of the embryo and pregnancy maintenance. Furthermore, it serves as a diagnostic marker for cancers such as germ cell tumours of the testis and ovary. J Reproduktionsmed Endokrinol 2023; 20 (2): 63–75.

Key words: human chorionic gonadotropin (hCG), luteinizing hormone (LH), OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome), GnRH agonist, Kisspeptin, oocyte maturation, implantation, luteal phase

Abkürzungen

CG Choriongonadotropin

FSH Follikelstimulierendes Hormon

hCG Humanes Choriongonadotropin

LBR Lebendgeburtrate

LH Luteinisierendes Hormon

OHSS Ovarielles Hyperstimulationssyndrom

rLH Rekombinant hergestelltes LH

TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Die Entwicklung zum Multifunktionshormon – die Evolution von hCG

Während alle Säugetiere das Luteinisierende Hormon (LH) bilden, wird das als Schwangerschaftshormon bekannte Choriongonadotropin (CG) nur von Pferden (equines Choriongonadotropin; eCG), höheren Primaten und dem Menschen (humanes Choriongonadotropin; hCG) produziert [1]. Das hCG-Molekül ist ein Glykoprotein der Größe 36–40 kDa. Es besteht aus zwei Untereinheiten, der ?- und der ?-Kette. Die aus 92 Aminosäuren bestehende ?-Kette ist auch identischer Bestandteil der Hormone FSH, LH und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH). ­Choriongonadotropin entstand durch eine Deletion (Punktmutation) in dem Gen, das die ?-Untereinheit des LH kodiert. So wurde aus der aus 121 Aminosäuren bestehenden ?-Untereinheit des LH die aus 145 Aminosäuren bestehende ?-Untereinheit des heutigen hCG (Abb. 1) [2].

Das Gen der hCG-?-Untereinheit wurde mehrfach dupliziert, sodass der heutige Mensch 7 oder 8 „back-to-back“-Kopien des hCG-?-Untereinheit-Gens besitzt [3]. Die ?-Untereinheit wird von sechs nicht allelischen Genen auf dem Chromosom 19q13.3 kodiert (CGB 1, 2, 3, 5, 7, 8) [4].

Besonderheiten von hCG gegenüber LH

Die LH-?-Untereinheit wird im gonadotropen Gewebe der Hypophyse gebildet, während die CG-?-Untereinheit im ­Gewebe der Plazenta oder des Trophoblasten entsteht. In der Hypophyse werden die Oligosaccharide sulfatiert, während sie in der Plazenta mittels saurer Sialinsäure-Zuckerreste terminiert werden [5].

Die Halbwertszeit von LH beträgt 25 Minuten und der isoelektrische Punkt (pI) liegt bei einem pH-Wert von 8,0. Im Gegensatz dazu hat hCG eine Halbwertszeit von 36,7 Stunden bei einem pI von 3,5 und verfügt über eine stärkere Bindungsaktivität an den hCG-/LH-Rezeptor als das LH.

Diese verlängerte Halbwertszeit des hCG und seine stärkere Bindungsaffinität an den LH/hCG-Rezeptor führt zu einer veränderten biologischen Aktivität, sodass hCG eine ca. 50fach höhere Potenz als LH besitzt [6].

Choi und Smitz [7] demonstrierten, wie sich die relative Expression von LH und hCG in den verschiedenen Lebensabschnitten einer Frau zueinander verhält. Insbesondere in den ersten Schwangerschaftswochen des ersten Trimenons spielt das hCG eine wichtige Rolle für den Erhalt der Schwangerschaft mit einem Maximum in der 10. bis 11. Schwangerschaftswoche. Im Erwachsenenalter während der Menstruations­zyklen sezerniert die Hypophyse hCG pulsatil entsprechend dem LH – allerdings auf deutlich niedrigerem Niveau. In der Meno- und Postmenopause kommt es dann zu deutlichen Anstiegen von LH und hCG im Serum.

Cole et al. [8] wiesen im Serum menopausaler Frauen mittlere hCG-Konzentrationen von 8,7 ± 4,6 IU/L nach. Snyder et al. [9] beschrieben im Serum perimenopausaler Frauen hCG-Werte von 7,7 IU/L und im Serum postmenopausaler Frauen hCG-Werte von 13,1 IU/L (Abb. 2).

Die unterschiedlichen ­Formen des hCG-Moleküls

hCG ist ein saures Glykoprotein mit einem hohen Zuckeranteil. Die fünf bekannten Formen haben unterschiedliche Produktionsorte und Funktionen:

• reguläres hCG, das in plazentaren Synzytiotrophoblastzellen gebildet wird,
• sulfatiertes (hypophysäres) hCG, das in gonadotropen Zellen der Hypophyse synthetisiert wird,
• hyperglykosyliertes hCG, das in plazentaren Cytotrophoblastzellen gebildet wird,
• freie beta-Untereinheit des hCG, die in der Plazenta gebildet wird und
• hyperglykosylierte freie beta-Untereinheit des hCG, die in plazentaren und humanen Karzinomen gebildet wird [6].

Diese fünf hCG-Moleküle verteilen sich auf zwei Gruppen:

Zur Gruppe 1 gehören reguläres hCG und sulfatiertes hCG. Beides sind Hormone, die an den hCG/LH-Rezeptor binden und im Menstruationszyklus und in der Schwangerschaft des Menschen eine zentrale Rolle spielen [6].

Zur Gruppe 2 gehören hyperglykosyliertes hCG, die hyperglykosylierte freie ?-Untereinheit des hCG und die freie ?- Untereinheit des hCG. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass heutzutage normalerweise nicht mehr die ?-Untereinheit des hCG, sondern das Gesamt-hCG im Serum und Urin bestimmt wird. Die Moleküle dieser Gruppe sind autokrin und sie antagonisieren den Transforming Growth Factor- (TGF-) ?-Rezeptor. Diese Moleküle spielen eine Rolle bei Krebserkrankungen. Hyperglykosyliertes hCG, ein autokrines Hormon, das von plazentaren Zytotrophoblastenzellen produziert wird, fördert die Malignität von Plazenta-, Hoden- und Eierstock-Keimzellkrebs. hCG? und hyperglykosyliertes hCG? sind autokrine Hormone, die von den meisten bösartigen Tumoren gebildet werden [16].

HCG besitzt eine zentrale Rolle für die Entstehung menschlichen Lebens und somit auch für die Reproduktionsmedizin. So wird es in der Kinderwunschbehandlung häufig als LH-Agonist eingesetzt.

Die Hypophyse sezerniert hCG pulsatil entsprechend der Sekretion von FSH und LH während des Menstruationszyklus – jedoch auf deutlich niedrigerem Niveau als LH (hCG < 2 mIU/ml). Die hypophysären hCG-Pulse in der Follikel- und Lutealphase des Menstruationszyklus verlaufen parallel zu den LH-Pulsen.

Die Hypophyse sezerniert hCG auch nach der Menopause. Der erhöhte hCG-Spiegel bei peri- und postmenopausalen Frauen ist bedingt durch die abnehmende Ovarfunktion und den damit verbundenen Estradiol-Abfall (E2). Dieser führt zur hypophysären Hyperstimulation durch die Erhöhung der hypothalamischen GnRH-Pulsatilität und induziert somit die Produktion von FSH, LH und dem „Ko-Sekretionsprodukt“ hCG in der Hypophyse [10]. Die hypophysären hCG-Serumspiegel in der Menopause betragen 2–39 mIU/ml mit einem Median von 8 mIU/ml [6].

Die Aminosäurestruktur des hypophysären und plazentaren hCG ist identisch, aber das hypophysäre hCG enthält einen variablen Anteil an sulfatierten Oligosacchariden. Hypophysäres hCG ist aufgrund seiner Sulfatierung und der damit verbundenen Azidität, die eine kürzere Halbwertzeit bedingen, nur halb so potent wie plazentares hCG, das in Synzytiotro­phoblastzellen gebildet wird [11]. Das hypophysäre hCG kann allerdings die Aufgaben des regulären hCG übernehmen.

Humanes Choriongonadotropin (hCG) spielt in der Kinderwunschbehandlung und in der Schwangerschaft eine zentrale Rolle, da es – wie das originäre LH – an den LH/hCG-Rezeptor bindet und eine Vielzahl von Funktionen übernimmt. So enthält das humane menopausale Gonadotropin (humanes Menopausengonadotropin, hMG), das zur kontrollierten ovariellen Stimulation eingesetzt wird, neben seiner FSH- und LH- auch hCG-Aktivität [12].

Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen und insbesondere seiner höheren LH-Wirkung gab der weltweit führende hCG-Spezialist Laurence Cole hCG die Bezeichnung eines „ultra-potenten ­Super-LH“ [6].

Die nachfolgenden Ausführungen diskutieren die Bedeutung von hCG und auch alternativer Trigger wie GnRH-Agonisten und Kisspeptin für Schlüsselereignisse der Reproduktion:

1. Oozytäre Reifungsphase: Oozytenreifung in der follikulären Phase und Embryoqualität [13]

2. Implantationsphase und immunologischer Schutz des Embryos [14]

3. Schwangerschaft: Erhalt einer Schwan­gerschaft bis zur Geburt [15]

hCG weist darüber hinaus auch eine Bedeutung als Tumormarker, z. B. für Plazentakarzinome, Keimzellkarzinome des Hodens und des Ovars, sowie Effekte bei den meisten bösartigen Tumorerkrankungen auf [16].

Die Bedeutung von hCG für Oozytenreifung und Embryonenqualität

Die Oozytenreifung ist entscheidend für den Erfolg einer IVF-Behandlung

Die Reifung der Oozyten im natürlichen Menstruationszyklus erfolgt durch das Follikelstimulierende Hormon (FSH) und das Luteinisierende Hormon (LH). Während das FSH das Wachstum des Follikels fördert, bewirkt das LH während des mittzyklischen LH-Anstiegs die finale Ausreifung der Oozyte und den Eisprung [13].

Die Reifung der Oozyte ist der kritische Prozess für den Erfolg einer In-vitro-Fertilisations- (IVF-) Behandlung, da diese während der finalen Ausreifung die Kompetenz zur Fertilisation gewinnt [13]. Im Rahmen einer IVF wird das multiple Follikelwachstum normalerweise mittels exogenem FSH induziert und die finale Oozytenreifung wird durch LH-Aktivität – meist mittels exogen verabreichtem humanem Choriongonadotropin (hCG) – erzielt [13].

Die Stimulation der Reifung mittels hCG oder LH führt zur Vollendung der Meiose, indem sich das unreife Metaphase-Stadium I der Oozyte zum reifen Metaphase-Stadium II der Oozyte entwickelt [17]. Diese Kernreifung dauert 20–24 Stunden und beinhaltet den Zerfall des Keimbläschens (Germinal Vesicle Break-Down, GVBD) und die Ausbildung der Spindel [18]. Während dieser nukleären Reifungsphase wird der erste Polkörper extrudiert und aus der diploiden Zelle wird ein haploider, fertilisationsfähiger Gamet. Die Entwicklungsschritte von Metaphase I zu Metaphase II erfolgen unter dem endogenen LH-Anstieg bzw. der Wirkung exogener LH-Aktivität des hCGs. Wesentlich ist dabei ein intra-­oozytärer cAMP-Abfall, der u. a. Haploidisierung und Bildung des Polkörpers initiiert (Abb. 3) [19].

Auch die zytoplasmatische ­Reifung ist entscheidend

Die Oozytenreifung ist aber nicht ausschließlich die Vollendung der Meiose, sondern der Gesamtprozess aus Kern- und Zytoplasmareifung, welche auch unabhängig voneinander erfolgen können [20, 21]. Die Zytoplasmareifung beinhaltet eine vollständige Umverteilung der Organellen, wie z. B. Golgi-Apparate, mRNA-Speicherung, Proteine und Transkriptionsfaktoren, sowie Veränderungen in der Zytoskelettdynamik und der Kalzium-Freisetzungsaktivität [20].

Am Ende der Zytoplasmareifung verfügt die haploide Oozyte über alle membranösen und zytoplasmatischen Strukturen, die für eine erfolgreiche Embryogenese erforderlich sind.

Dieser Reifungsprozess der Oozyte kann neben endogenem LH auch mittels exogenem hCG, GnRH-Agonisten, exogenem rLH und dem sich derzeit in der klinischen Erprobung befindlichen Neuropeptid Kisspeptin induziert werden [13].

LH und hCG unterscheiden sich in ihren Wirkungen

hCG stimuliert den LH/CG-Rezeptor [22], induziert u. a. die Luteinisierung der Granulosa-Zellen und triggert die zytoplasmatische und nukleäre Maturation mit Fortsetzung der meiotischen Reifungsteilung [23]. hCG und LH unterscheiden sich dabei in ihrer Wirkung, obwohl sie beide an den gleichen LH/CG-Rezeptor binden.

LH reduziert präovulatorische follikelzyklische Nukleotide mittels des CNP/NPR2 Systems (C-type Natriuretic Peptide/Natriuretic Peptide Receptor2), des Epidermal Growth Factor- (EGF-)/EG-Rezeptor-Netzwerkes und den Gap junctions zwischen Follikel und Oozyte. Die Reduktion der zyklischen Nukleotide in der Oozyte aktiviert den fördernden Reifungsfaktor (MPF = Maturation Promoting Factor), was zur Beendigung der meiotischen Teilungen führt [24].

hCG dagegen wirkt fünfmal stärker stimulierend auf die cAMP-Aktivität der Granulosazellen und deren steroidogene Wirkungen als das LH. Demgegenüber aktiviert LH die extrazelluläre Signal-Related-Kinase1/2 und die AKT (Protein-Kinase B) stärker als hCG, was zu anti-apoptotischer Proliferation führt [25].

Diese Unterschiede könnten in den physiologischen Aufgaben von LH und hCG im normalen Menstruationszyklus und der frühen Schwangerschaft begründet sein. So spielt LH primär bei der Oozytenreifung und der Ovulation eine zentrale Rolle, während hCG die Embryoentwicklung und die Dezidua-Bildung durch die stimulierte Steroidogenese stärker fördert.

Aufgrund der Tatsache, dass in der Hypophyse auch sulfatiertes hCG (0,01–9 IU/L) produziert wird, welches 1/50 der ovulatorischen LH-Serumkonzentration (1–159 IU/L) entspricht, dieses jedoch eine 50-fach höhere biologische Aktivität als LH besitzt, ist davon ausgehen, dass nicht nur LH, sondern auch sulfatiertes hCG die Ovulation auslöst [12, 26]. Sulfatiertes hCG der Hypophyse moduliert im Menstruationszyklus die Steroidgenese und die Ovulation der Oozyte [6].

Weiter konnte demonstriert werden, dass auch niedrige hCG-Dosierungen (? 1000 IU) die Oozytenreifung und die Luteinisierung der Granulosazellen induzieren können, aber nicht in der Lage sind, eine optimale Zytoplasmareifung der Oozyte auszulösen oder eine vollwertige Corpus-luteum-Funktion zu garantieren [27]. So korreliert die Oozytenreifungsrate positiv mit der Höhe des hCG-Serumspiegels am Morgen nach der hCG-Gabe [28].

5000 IU hCG scheinen für die erfolgreiche Gewinnung reifer Oozyten die effektive Minimaldosis zu sein [29]. hCG-­Serumspiegel korrelieren nicht streng mit der Oozytenreife und es existiert kein definierter hCG-Schwellenwert, der mit einem Anstieg der Oozytenreifung korreliert. Alle nachweisbaren hCG-Serumspiegel führten zu reifen Oozyten zum Zeitpunkt der Gewinnung [30].

Eine jüngere Cochrane-Analyse (2016) zeigt, dass das Triggern mit rhCG bzw. uhCG zur Oozytenreifung und Ovulation keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Schwangerschafts-, Lebend­geburtenrate und das OHSS bewirkt [31]. hCG ist ein effektiver Induktor der Oozytenreifung, erfüllt aber nur die Aufgabe des LH-Anstieges mittels seiner LH-Aktivität und hat keinen Einfluss auf den mittzyklischen FSH-Anstieg, der im normalen Zyklus beobachtet wird.

Alternative Induktoren der ­oozytären Maturation

Heute werden GnRH-Antagonistenprotokolle (75,9 % Deutsches IVF-Register (D·I·R), 2021) deutlich häufiger eingesetzt als GnRH-Agonisten-Stimulationsprotokolle (16,1 % D·I·R, 2021) [32]. Dies nicht zuletzt aus Sicherheitsgründen: Einer­seits ist das OHSS-Risiko im Antagonistenprotokoll minimierbar und andererseits lässt sich die Oozytenreifung im Falle einer dennoch eintretenden High-Response-Situation mit einem sicheren und risikoärmeren GnRH-Agonisten anstelle von hCG durchführen [32].

Das GnRH-Analogon induziert eine endogene Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse. Diese Form der endogenen LH-Exposition ist für Frauen mit erhöhtem OHSS-Risiko sicherer [13]. Allerdings bedingt die kürzere LH-Exposition im GnRH-Antagonisten-Stimulationsprotokoll eine dysfunktionelle Lutealphase im Vergleich zu einem konventionellen GnRH-Agonisten- oder GnRH-Antagonisten-Stimulationsproto­koll mit hCG-Trigger.

Humaidan zeigte, dass das Triggern mit 10.000 IU hCG (9,7 Oozyten) zur Gewinnung von mehr Oozyten führte als das Triggern mit einem GnRH-Agonisten (Buserelin: 0,5 mg; 8,4 Oozyten), aber die Oozytenreifungsrate unter Busere­lin besser war als unter hCG (84 % vs. 68 %). Dennoch waren die lutealen Progesteron- und Estradiol-Spiegel in der GnRH-Agonisten-Gruppe niedriger als in der hCG-Gruppe. Dies führte zu einer niedrigeren Implantationsrate (GnRHa: 3/89; 3,4 % vs. hCG: 33/97; 34 %) und einer niedrigeren klinischen Schwangerschaftsrate (GnRHa: 6 % vs. hCG: 36 %) sowie zu einem vermehrten frühen Schwangerschaftsverlust (GnRHa: 79 % vs. hCG: 4 %) in der GnRH-Agonisten-Gruppe [33].

GnRH-Agonisten erzeugen somit einen für die Oozytenreifung hinreichenden LH-Anstieg, der im Vergleich zur LH-Aktivität des hCG nicht lange genug wirkt, um die Corpus-luteum-Funktion für eine erfolgreiche Schwangerschaft ausreichend unterstützen zu können.

Es existiert aber auch ein potenzieller Vorteil für GnRH-Agonisten im Vergleich zum hCG. Der Einsatz des GnRH-Agonisten löst neben dem Anstieg der endogenen LH-Aktivität auch noch eine hypophysäre FSH-Freisetzung aus. Das endogen vermehrt sezernierte FSH fördert die Bildung des LH/CG-Rezeptors in luteinisierten Granulosa-Zellen, die Kernreifung der Oozyte und die Cumulus-Zell-Expansion [34–37].

Die Gabe eines GnRH-Agonisten in Kombination mit einer reduzierten hCG-Dosis, dem sogenannten „Double“ oder „Dual Trigger“ im GnRH-Antagonisten-Stimulationsprotokoll, verbessert das Sicherheitsniveau (OHSS-Risikoreduktion) und die Schwangerschaftsrate [37, 38].

Der duale Trigger aus der Kombination GnRH-Agonisten und hCG reduziert die Cx43-mRNA-Expression in Kumuluszellen, was zu einer verbesserten Oozyten- und Embryoqualität führt [37].

Auch rekombinant hergestelltes LH (rLH) wurde als mögliche Alternative zum hCG für die Induktion der Oozytenreifung eingesetzt, ist aber derzeit kein Standard [39]. rLH zeigte keinen Vorteil gegenüber hCG hinsichtlich der Oozytenreifung und nur hohe und wiederholte rLH-Dosierungen waren überhaupt effektiv [13]. Aus Praktikabilitäts- und Wirksamkeitsgründen spielt rLH in der klinischen Anwendung momentan zur Oozytenreifung keine wesentliche Rolle [13].

Neuerdings wird auch Kisspeptin, ein Neuropeptid, das die endogene GnRH-Freisetzung stimuliert, zur sicheren Oozytenreifung während der IVF-Behandlung bei Frauen mit erhöhtem OHSS-Risiko erprobt (Tab. 1) [40–42].

Abbara untersuchte 2020 die endokrinen Profile nach Anwendung der Trigger hCG, GnRH-Agonist und Kisspeptin. Unmittelbar nach der Gabe von hCG, GnRH-Agonist oder Kisspeptin setzt der Progesteronanstieg ein. Dieser gilt als starker Prädiktor für die Anzahl gewonnener reifer Oozyten. Der Progesteronanstieg korrelierte positiv mit dem hCG-Serumspiegel nach dem hCG-Triggern, jedoch negativ mit dem LH-Anstieg nach allen drei Triggern. Dies ist vermutlich darin begründet, dass sich ein schneller Progesteronanstieg über einen negativen Feedback-Mechanismus blockierend auf die endogene LH-Sekretion auswirkt. Zwölf Stunden nach dem Triggern mit dem GnRH-Agonisten war der Progesteronanstieg pro reifer Oozyte höher als nach dem Triggern mit hCG oder Kisspep­tin. Die Studie zeigte, dass endokrine Veränderungen des follikulären Milieus an der Induktion der Oozytenreifung beteiligt sind, wobei der Progesteronanstieg der zuverlässigste biochemisch-prädiktive Marker für die Oozytenreifung ist [43]. Die Daten dieser Arbeit lassen vermuten, dass es einen LH-Schwellenwert gibt, der die Oozytenreifung und Ovulation initiiert. Sobald dieser Schwellenwert erreicht wird, spielt die Dauer der LH-Wirkung eine entscheidende Rolle für die Ovulationsauslösung und die nachfolgende Funktion des entstehenden Corpus luteum [44].

Untersuchungen zu hCG-­Effekten im Stimulationsverlauf und zur Lebend­geburtenrate

Aufgrund der Verfügbarkeit von Gonadotropinpräparaten mit FSH und LH-Aktivität aus dem hCG, die sich demzufolge von urinären oder rekombinanten FSH-Präparaten unterscheiden, wurde in den vergangenen Jahren immer wieder versucht, Vorteile der hCG-Komponente für verschiedene Outcome-Parameter der ovariellen Stimulation sowie die Lebendgeburtenrate (Live Birth Rate, LBR) zu beschreiben.

So untersuchte eine retrospektive Studie zur ovariellen Stimulation mittels hochgereinigtem Menopausengonadotropin (highly purified human menopausal gonadotrophin, HMG-HP) im langen GnRH-Agonisten-Protokoll bei IVF-Patientinnen, ob ein Zusammenhang zwischen mittfollikulären hCG-, LH-, Progesteron-Serumspiegeln (P4) und der Lebendgeburtenrate (LBR) besteht. Die logistische Regressions-Analyse zeigte, dass der mittfollikuläre hCG-Serum­spiegel (p = 0,027) signifikant mit der LBR assoziiert war. Hingegen war die mittfollikuläre P4-Serumkonzentration nur grenzwertig („borderline“) signifikant mit der LBR assoziiert, während der endogene LH-Serumspiegel zu keinem Zeitpunkt der Konzentrationsbestimmung signifikant mit der LBR assoziiert war. Die multiple Regressions-Analyse zur LBR zeigte, dass der mittfollikuläre hCG-Serumspiegel (p = 0,016) als positiver Prädiktor, während der mittfollikuläre P4-Serumspiegel (p = 0,029) als negativer Prädiktor für die Lebendgeburtenrate sein könnte. Die mittfollikuläre hCG-­Serumkonzentration durch das exogen zugeführte hCG war – unabhängig von der endogenen LH-Serumkonzentration – positiv assoziiert mit der LBR [45].

Verschiedene Non-Inferiority-Studien wie EISG [43], MERiT [47], MEGASET [48] und MEGASET-HR [49] beschrieben, dass das hCG im HMG-HP im Vergleich zur ausschließlichen Stimulation mit rFSH einen positiven Effekt auf die Oozyten-, Embryoqualität, fortbestehende Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate besitzt. Dieser Effekt wurde mit der Tatsache begründet, dass der Einsatz von HMG-HP im Vergleich zur reinen FSH-Stimulation bei der ovariellen Stimulation ein niedrigeres Risiko für einen vorzeitigen P4-Anstieg bedeutet [50].

Weitere Ergebnisse zeigten, dass eine ovarielle Stimulation im Rahmen einer ART-Behandlung mit HMG-HP im Vergleich zur ausschließlichen Stimulation mittels rFSH bessere Lebendgeburtenraten zur Folge hatten [51–53]. Ziebe zeigte in der MERiT-Studie, dass einige der Qualitätsparameter der Embryonen und die Implantationsrate von „Top-Qualitätsembryonen“ nach HMG-HP-Stimulation besser waren als nach reiner rFSH-Stimulation [54]. Weiter fand sich eine positive Beziehung zwischen dem hCG-Serumspiegel der HMG-HP-stimulierten Frauen und der fortbestehenden Schwangerschaftsrate [55, 56] sowie der Embryoqualität [56]. Die durch Randomisierung anzunehmende Gleichheit der Therapiegruppen ermöglichte die Wirkung der veränderten LH-Aktivität auf das hormonelle Milieu zu favorisieren. So führt die Stimulation mit rLH oder HMG-HP zu erhöhten Spiegeln von Östradiol, Androstendion und Testosteron in Serum und Follikelflüssigkeit [56, 57], während bei Patientinnen, die ausschließlich mit rFSH behandelt worden waren, die Progesteron-Serumspiegel erhöht waren.

Albu untersuchte 2020 die zusätzliche Gabe von exogenem LH in Form von HMG-HP (LH-Aktivität des hCG) zu rFSH zur ovariellen Stimulation im langen GnRH-Agonisten-Protokoll bei IVF-/ICSI-Patientinnen. Er zeigte, dass die Anzahl der Oozyten und Zygoten, die Prädiktoren für einen IVF-Erfolg darstellen, durch die Hinzunahme der LH-Aktivität erhöht wird. Die Daten deuten ferner auf eine positive Assoziation zwischen LH/FSH und der Fertilisationsrate hin, wenn die Gonadotropin-Ratio (LH:FSH) 0,77 nicht überschreitet [58].

Außerdem scheinen Androgene in der frühen follikulären Phase für das antrale Follikelwachstum und die FSH-Antwortbereitschaft relevant zu sein. FSH erhöht die Aktivität von 3?-HSD, 17?-HSD und die Aromatase-Expression in den Granulosazellen des menschlichen Ovars, beeinflusst aber nicht die ­CYP17A1-Enzym-Expression. Aufgrund dieser Tatsache führt eine ausschließliche FSH-Stimulation zu einer ovariellen Steroidogenese, die durch einen Progesteronanstieg und eine reduzierte Androgenproduktion charakterisiert ist. Wird bereits vom Stimulationsbeginn an FSH und LH verabreicht, kann das in den Granulosa-Zellen produzierte Pregnenolon unter dem Einfluss von LH in den Theka-Zellen zu Androgen transformiert werden, da dort bereits in der frühen follikulären Phase zahlreiche LH/CG-Rezeptoren vorhanden sind. Somit finden sich hohe Androgenspiegel im ovariellen Mikro-Environment von rFSH-stimulierten Frauen, die zusätzlich mit LH stimuliert wurden [58]. Außerdem zeigte eine Studie beim Menschen eine starke Assoziation zwischen dem Androgenrezeptor und der FSH-Rezeptor mRNA-Genexpression in antralen Follikeln der Größe 3–13 mm, was auf einen Synergismus zwischen Androgen und FSH-Wirkungen hinweist [56]. Diese Befunde verdeutlichen die Bedeutung der Androgene in der frühen follikulären Phase für das antrale Follikelwachstum und die FSH-Antwortbereitschaft.

Oozytäre Maturation und LH-Aktivität

In einer Kohorte von Patientinnen, die zunächst nur mit rFSH im Rahmen einer IVF-Behandlung stimuliert wurden, waren > 20 % der Oozyten unreif. Diese Patientinnen wurden in einem zweiten Zyklus zusätzlich mit hMG behandelt, welches FSH und hCG (somit LH-Aktivität) enthielt. Dies führte zu einer besseren Ausbeute reifer Oozyten und morphologisch besserer Embryonen. Das hCG bzw. dessen LH-Aktivität schien sowohl Oozytenreifung als auch Embryoqualität zu verbessern [60].

Oozyten aus antralen Follikeln < 12 mm Durchmesser, die im Rahmen einer IVM (In-vitro-Maturation) mit hCG vor ihrer Aspiration vorbehandelt wurden („hCG-Priming“), bilden LH/CG-Rezeptoren auf den Granulosazellen aus und können somit ihre Meiose trotz ihrer noch geringen Größe fortsetzen [61, 62].

Son zeigte im Rahmen der IVM, dass die Verlängerung der Priming-Zeit mittels hCG von 35 auf 38 Stunden vor der Punktion der unreifen Oozyten zu besseren Oozyten, Embryonen und höheren Schwangerschaftsraten führte [60]. Voraussetzung für die bessere Oozyten- und Embryoqualität war die Dispersion der Kumuluszellen nach dem hCG-Priming [63].

Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die LH-Aktivität neben seiner Wirkung auf die präovulatorische zyto­plasmatische und nukleäre Reifung (LH-Trigger) auch eine Bedeutung für die Oozytenqualität, die wiederum Voraussetzung für eine gute Embryoqualität und eine erfolgreiche Schwangerschaft ist, zu haben scheint.

Die Bedeutung von hCG für Implantation und Immuntoleranz

Nach tubarer Passage des Embryos und Erreichen des Cavum uteri folgt die Implantation, die etwa 6–7 Tage nach der Ovulation beginnt und zwischen dem 8. und 10. postovulatorischen Tag abgeschlossen ist.

Der Prozess lässt sich in drei Phasen unterteilen: Initial lagert sich die Blastozyste an die Endometriumoberfläche an. Dieser Schritt der beginnenden Implantation lässt zunächst eine noch instabile Verbindung zwischen Embryo und Endometrium entstehen (Apposition). Die folgende Interaktion zwischen trophoblastären Mikrovilli und Mikroprotusionen des uterinen Epithels (Pinopodien) führt zu einer „Verzahnung“ beider Partner und leitet die Entwicklung einer festen Verbindung ein (Adhäsion) [7, 64]. Im finalen Schritt erfolgt dann durch Penetration synzytiotrophoblastärer Zellen in das uterine Epithel die Zytotropho­blastinvasion in die Dezidua. Dabei ist die Blastozyste mit dem embryo­nalen Pol in Richtung uterines Epithel ausgerichtet. Abschließend erfolgt die Bildung des vaskulären Bettes durch Invasion der uterinen Vaskularisation in Form endometrialer Kapillaren und Bildung der trophoblastären Lakunen. Bei Abschluss der Implantation ist die Blastozyste vollständig in die Dezidua eingebettet (Abb. 4) [7, 64].

Bei diesen Vorgängen übernimmt hCG wesentliche Funktionen

Bereits im normalen Menstruationszyklus einer Frau ist das Endometrium in der Lutealphase – insbesondere während des Implantationsfensters – in der Lage, eine ?-Untereinheit des hCGs zu bilden, so dass endometriales hCG als Implantationsmarker interpretiert werden kann [65]. Die hCG-Synthese beginnt im zyklischen Endometrium mit Beginn der sekretorischen Phase und steigt ständig bis zum Optimum in der mittzyklischen bis spätzyklischen Sekretionsphase des Endometriums mit Konzentrationen von 5 mU/10 mg Gewebe.

Hingegen ist die hCG-Freisetzung aus den endometrialen Drüsen bei dyssynchronem oder nicht sekretorischem Endometrium reduziert oder sogar fehlend [66]. Das beta-hCG-Protein wird von den Genen CGB3, CGB5, CGB7 und CGB8 kodiert. Nur die beta-hCG-­Variante CGB7 wird vom Endometrium sezerniert, während der Trophoblast hauptsächlich CGB3, 5 und 8 produziert [65, 67]. Da die N- und O-Glykosylierungsmuster von CGB7 und CGB3/5/8 sehr ähnlich sind, zeigte sich, dass es sich bei der Aktivierung des ERK1/2-Stoffwechsels trotz eines leichten Unterschieds in der Kinetik von CGB7 und CGB3/5/8 um funktionell redundante Isoformen handelt. Dies lässt vermuten, dass CGB7 und CGB3/5/8 keine signifikanten funktionellen Unterschiede aufweisen, sondern dass der Zeitpunkt und der Zelltyp ihrer Expression der Schlüssel zum Verständnis ihrer divergenten Entwicklung sind [68].

Die enge funktionelle Beziehung zwischen Uterus und Ovar macht das ?-HCG des Endometriums zum wichtigsten Faktor für die Implantation des Embryos, die Aufrechterhaltung des Gelbkörpers und die frühe Schwangerschaft [69].

hCG ist auch das erste Signal, das der Embryo an den mütterlichen Organismus sendet. Bereits zum Zeitpunkt der Apposition reguliert hCG dabei nicht nur die Implantation, sondern unterstützt maternale Immunzellen in der Entwicklung einer Immuntoleranz. Diese schützt den Embryo immunologisch vor einer Abwehr durch den maternalen Organismus [14].

Die embryonale hCG-Sekretion beginnt bereits früh im Blastozystenstadium, erste hCG-Nachweise im maternalen Kreislauf sind 10 Tage nach der Ovulation möglich [70, 75].

Später wird hCG dann in großen Mengen in Zytotrophoblastzellen gebildet. Dies führt mit zunehmendem Gestationsalter zu den höchsten hCG-Serumwerten in der 10. und 11. Schwangerschaftswoche [71, 76]. Mit dem Ende des ersten Trimesters sinkt der hCG-Spiegel, bleibt aber im gesamten Schwangerschaftsverlauf nachweisbar.

In diesen ersten Wochen der Schwangerschaft sind insbesondere zwei Formen des hCG – hyperglykosyliertes und reguläres hCG – von großer Bedeutung. Hyperglykosyliertes hCG (hCG-H), das in den ersten Schwangerschaftswochen in Zytotrophoblastzellen des Chorions gebildet wird, stimuliert die Implantation durch Förderung der Invasion von Zytotrophoblastzellen [72–75, 77–80]. Weiterhin stimuliert hCG-H die Chorion­entwicklung, indem es das Wachstum der Zytotrophoblastzellen fördert [72, 73, 75–78, 80, 81]. Im Zusammenwirken mit dem regulären hCG fördert das hyperglykosylierte hCG die haemochoriale Plazentation, die beim Menschen am weitesten fortgeschritten ist [77].

Reguläres hCG wird in den Synzytiotrophoblastzellen gebildet. Es erfüllt im Rahmen der Implantation und Plazentation eine Vielzahl von Funktionen: Erhalt des Corpus luteum und dessen Progesteronproduktion in der frühen Schwangerschaft [78, 83], Fusion der Zytotrophoblastzellen zum multinuklären Synzytiotrophoblasten [79, 84], Ausbildung der umbilikalen Zirkulation in den Zottenstrukturen und der sich entwickelnden Nabelschnur [80, 81], das Wachstum fetaler Organe [82] und Angiogenese [83–85]. Darüber hinaus verhindert es vorzeitige myometriale Kontraktionen [86].

Licht entwirft für den Implantationsvorgang eines Embryos ein Modell, in dem das hCG eine zentrale Rolle spielt. In diesem Modell postuliert er drei Phasen, in denen das hCG seine Wirkung entfaltet [87]:

1. Juxtakrine Phase: Bereits im 6- und 8-Zellstadium produziert der Embryo hCG, das auf benachbarte Zellen juxtakrin einwirkt. Sobald die Blastozyste in den Uterus eintritt, beginnt der embryo-maternale Dialog. Das in den Trophoblasten gebildete hCG beeinflusst Faktoren wie das Insulin-like-Growth-Factor-­binding-Protein- (IGFBP-) 1 und Prolaktin, die für die Trophoblastendifferenzierung wichtig sind, oder den Leukemia-Inhibitory Factor (LIF) und den Granulocyte-Colony ­Stimulating Factor (G-CSF), die für die Implantation der Blastozyste von Bedeutung sind sowie den Wachstumsfaktor Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), der essentiell für die Neoangiogenese ist. hCG moduliert außerdem die Trophoblasteninvasion, indem es die Matrix-Metalloproteinase- (MMP-) 9 erhöht.

2. Endokrine Phase: Sie beginnt, wenn sich hCG im maternalen Blutkreislauf nachweisen lässt. hCG ist jetzt für den Erhalt des Corpus luteum und der Schwangerschaft insbesondere bis zum Ende des 1. Trimesters wichtig.

3. Autokrine/parakrine Phase: Sie be­inhaltet die Trophoblastendifferenzierung. Ab der 9. Schwangerschaftswoche besitzt der villöse Trophoblast hCG-sensible LH/CG-Rezeptoren, sodass nun die Trophoblastendifferenzierung erfolgen kann und eine Selbstregulation der hCG- und LH/CG-Rezeptor-Biosynthese möglich ist [87].

In einem jüngeren Cochrane-Review wurde der therapeutische intrauterine Einsatz von hCG vor einem Embryotransfer untersucht. Die Analyse der bisher publizierten Daten zeigte, dass eine intrauterine hCG-Gabe von > 500 IU vor Transfer des „Cleavage-Stage“-Embryos für die Implantation und Schwangerschaft ein Vorteil war. Dies konnte allerdings nicht für den Blastozysten-Transfer demonstriert werden [88].

Eine Meta-Analyse von Gao zeigte, dass eine intrauterine hCG-Applikation, 15 Minuten vor dem Embryotransfer, zu signifikant besseren Implantations-, Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten führte [89].

Eine weitere Studie zeigte, dass die Anzahl vorausgegangener Implantationsfehler die Effektivität der intrauterinen hCG-Gabe beeinflusst [90].

So fördert hCG die aktive Immigration der Immunzellen in das reproduktive Gewebe. hCG aktiviert immigrierte und bereits präsente Immunzellpopulationen in der Prä-Implantationsphase, um so die Anlagerung und Invasion der Embryo­nen zu ermöglichen und den Dezidualisierungsprozess zu forcieren [14]. Es schützt darüber hinaus den Embryo immunologisch vor einer Abstoßung durch das maternale Gewebe.

Somit übt hCG für Implantation und immunologischen Schutz des Embryos vielfältige Funktionen aus, die alle die erfolgreiche Geburt eines Kindes sichern sollen:

• Hypophysäres hCG verstärkt die Expression des Chemokine Ligand 20- (CCL20-) Zytokins in den Ovarien und stimuliert so den CCL20-induzierten Leukozyten-Einstrom [91].
• Behandelt man mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) nicht schwangerer Frauen mit hCG, so zeigen sie vergleichbare Effekte an humanen Trophoblastzellen wie bei Schwangeren. Dies spricht dafür, dass hCG für die PBMC-gesteuerte Trophoblasteninvasion erforderlich ist [92, 93].
• IVF-Patientinnen, die mit hCG behandelt wurden, verfügten über signifikant mehr periphere, regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen), bessere Implantations- und Lebendgeburten­raten als nicht hCG-behandelte Patientinnen [94].
• hCG fördert die Ansammlung von peripheren Treg-Zellen in der feto-maternalen Schnittstelle [92], die lokale Expansion dezidualer Treg-Zellen [93] und die Konversion konventioneller T-Zellen zu Treg-Zellen [87, 98].
• Deziduale Treg-Zellen verhindern ­exzessive inflammatorische Reaktio­nen, erzeugt durch lokale effektorische T-Zellen, als Unterstützung für andere Leukozyten und nicht-hämatopoetische Zellen während des Implantationsprozesses und einer direkten Beteiligung dezidualer Treg-Zellen am maternalen Gefäßbett [98].

Somit greift hCG modulierend in die für eine erfolgreiche Implantation und ­nachfolgende Immuntoleranz erforder­lichen Entwicklungsschritte des Em­bryos ein [14].

Die Bedeutung von hCG für den Schwangerschaftserhalt

Eine der zentralen Aufgaben des hCG, nach abgeschlossener Implantation und etablierter Schwangerschaft, ist der Erhalt des Corpus luteum und dessen Progesteronproduktion zum Schutz des Embryos [15, 99]. In den ersten sechs Schwangerschaftswochen fördert hCG aber nicht nur die Progesteronsekretion, sondern auch die Sekretion von Östra­diol und Östron durch die Transformation des post-ovulatorischen Corpus luteum in das gravide Corpus luteum [4,100].

Weiterhin unterstützt hCG die choriale Angiogenese und Vaskulogenese, so dass eine ausreichende maternale Nährstoffzufuhr für den Embryo möglich wird.

Außerdem ist die immunmodulatorische Kompetenz des hCGs für die maternale Immuntoleranz wichtig. hCG erhält die Schwangerschaft, indem es drei Hauptzellpopulationen (Natural Killer Cells [NK], Treg-Zellen und B-Zellen) fördert, denen eine wichtige immunregulatorische Funktion während der Schwangerschaft zukommt [15]. Zusätzlich stimuliert hCG die Synthese des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 [101] und die Produktion des immunmodulatorischen Zytokins LIF (­Leukemia Inhibitory Factor) [102–106]. Auch moduliert hCG die phagozytotische Aktivität der Makrophagen, dämpft die pro-inflammatorische Aktivität der T-Lymphozyten, hemmt die B-Zell-Anti­köper-Produktion und reduziert die Synthese pro-inflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor-? (TNF-?) und Interferon-Gamma [98, 104–109]. Durch diese Partialmechanismen moduliert hCG in der Schwangerschaft die maternale Immunantwort auf den semi-allogenen Fetus und verhindert somit seinen Abort [113].

Movsas zeigte darüber hinaus, dass hCG auch in der Lage ist, das unreife fetale Gehirn vor hypoxisch-ischämischer Neurodegeneration zu schützen. Dieser neuroprotektive Effekt beinhaltet die Hemmung der N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-) abhängigen exitoxischen Neurodegeneration. hCG hat das Potential, das sich entwickelnde Gehirn vor hypoxischer Ischämie als Risikofaktor für Zerebralparesen in der Schwangerschaft zu schützen [114]. hCG wirkt somit als Neuroprotektivum im sich entwickelnden Gehirn.

Insbesondere zwei der fünf hCG-Isoformen (reguläres hCG mit zwei Oligo­sacchariden und hyperglykosyliertes hCG [hCG-H] mit vier Oligosacchariden) sind für den Erhalt der Schwangerschaft von Bedeutung [115].

Das hCG-H wird insbesondere in den ersten Wochen des ersten Schwangerschaftstrimesters in extravillösen Zytotrophoblasten gebildet. In der dritten Schwangerschaftswoche sind 87 % der gesamten hCG-Menge hCG-H, in der vierten Schwangerschaftswoche sind es noch 51 % und am Ende des ersten Schwangerschaftstrimesters findet sich kein hCG-H mehr im maternalen Blut [75]. Der höchste Gesamt-hCG-Wert findet sich in der 10. Schwangerschaftswoche mit ca. 75.000 IU/L. Anschließend sinkt der hCG-Wert bis zur 19. Schwangerschaftswoche und bleibt bis zum Ende der Schwangerschaft auf einem Niveau von ca. 15.000 IU/L ab [116, 117]. Es sei darauf hingewiesen, dass es zu starken individuellen Schwankungen der hCG-Serumkonzentrationen während der Schwangerschaft kommen kann, was sich in den unterschiedlich berichteten Serumwerten verschiedener Publikationen widerspiegelt (Abb. 5).

Humane fetale Gewebe-Makrophagen können das hCG reduzieren, indem sie es inkorporieren und so fetales Gewebe vor potenziell teratogenen Effekten (z. B. auf die Gonadogenese) schützen [15, 118–120].

Der ?-hCG-Serumspiegel ist ein Prädiktor für biochemische und klinische Schwangerschaft, sowie für Einzel- und multiple Schwangerschaften mit hinreichender Sensitivität und Spezifität [122].

Man hat unterschiedliche Parameter auf Korrelation mit den hCG-Serumwerten während der Schwangerschaft untersucht, um sie als mögliche Prädiktoren des geburtshilflichen Outcomes zu nutzen. So besteht eine nicht lineare Assoziation zwischen dem hCG-Serumspiegel und dem Geburtsgewicht.

Niedrige hCG-Serumspiegel, in der 11. und 12. Schwangerschaftswoche, sind geschlechtsunabhängig mit reduziertem fetalem Wachstum, SGA- (Small for Gestational Age-) Entwicklungen und niedrigem Geburtsgewicht assoziiert. Im späten ersten Trimester stellt diese Periode den Beginn der Blutversorgung im intervillösen Raum und das Ende der hypoxischen fetalen Umgebung dar [121]. Beeinflusst wird dieses Geschehen durch oxidativen Stress, der durch die hCG vermittelte, arterielle Verschlussbildung reduziert wird [121]. Dies gilt ab der 13. Schwangerschaftswoche nicht mehr. Hohe hCG-Serumspiegel im späten ersten Trimester hingegen führen nur bei weiblichen Feten zu vermehrtem fetalem Wachstum [121].

Mittels hCG-Monitoring innerhalb der Schwangerschaft lassen sich Pathologien und schwangerschaftsassoziierte Komplikationen wie z. B. Down-Syndrom [123], Präeklampsie [124–126], Fehlgeburten [127], fetale Chromosomenanomalien [128], Störungen der fetalen Entwicklung [121] und trophoblastäre Erkrankungen vermuten [129].

So sind niedrige hCG-Serumkonzentrationen im ersten Trimester und hohe hCG-Serumspiegel im zweiten Trimester mit vermehrtem Auftreten von Prä­eklampsien und Aborten assoziiert [121]. Hohe hCG-Serumspiegel sind dagegen im zweiten Trimester assoziiert mit der Entwicklung von Schwangerschaftshyper­tonie, fetaler Wachstumsretardierung, fetalem Tod und Frühgeburten [121]. In der frühen Schwangerschaft finden sich mehr sialylierte hCG-Isoformen als in der späten Schwangerschaft. Bleiben die sialylierten hCG-Isoformen im weiteren Verlauf der Schwangerschaft hoch, erhöht sich ebenfalls das Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie [130].

Interessant sind auch Daten zu Interaktionen mit endokrinen Disruptoren: Pränatale maternale Belastungen mit ausgewählten endokrin wirksamen Chemikalien (Endocrine Disrupting ­Chemicals, EDCs) haben negative Auswirkungen auf den Fetus und langwirkende Konsequenzen für das gesamte Leben. In-vitro-Studien mit EDCs, insbesondere Bisphenol A und Para-Nonylphenol, haben gezeigt, dass sie die hCG-Produktion beeinflussen und somit fetale Schädigungen hervorrufen könnten [131].

Fazit und Ausblick

Humanes Choriongonadotropin gilt als erstes spezifisches Molekül, das der humane Embryo sezerniert. Die Bezeichnung hCG fasst nach heutigem Kenntnisstand allerdings fünf unabhängige Moleküle, die von unterschiedlichen Zellen gebildet werden und unterschiedliche Funktionen haben, zusammen.

Alle Phasen der Schwangerschaft vom Menstruationszyklus bis zur Geburt (­oozytäre Maturation, Ovulation, Implantation, Immuntoleranz und Schwangerschaftserhalt) werden durch hCG-Effekte beeinflusst. Neben der als klassisch zu bezeichnenden Stimulation der Progesteronproduktion durch das Corpus ­luteum aktiviert es u. a. die uterine Vaskularisation, die Fusion zytotrophoblastärer Zellen und deren Differenzierung zum Synzytiotrophoblasten. Als bedeutender Immunregulator der Frühschwangerschaft übt es immunmodulatorische Aktivitäten in der fetomaternalen Grenzzone aus. Weiter stimuliert es das uterine und auch das fetale Wachstum und supprimiert myometriale Kontraktionen im Schwangerschaftsverlauf.

Das hCG-Molekül hat durch seine im Vergleich zum LH längere Halbwertszeit seit Jahrzehnten eine herausragende Bedeutung zur Ovulationsinduktion in der Reproduktionsmedizin.

Allerdings drängen aufgrund des besseren Sicherheitsprofils (OHSS-Vermeidung) alternative Moleküle wie GnRH-Agonisten in diese Indikation.

Die Tatsache, dass hCG auch im Mens­truationszyklus wie FSH und LH von der Hypophyse pulsatil sezerniert wird, hat zu einer stärkeren Berücksichtigung von hCG im Rahmen der ovariellen Stimulation geführt.

Für zukünftige klinische Anwendungen müssen die postulierten positiven Effekte der hCG-Aktivität insbesondere im Stimulationsverlauf sowie mögliche günstige Wirkungen auf die Implantation und den Erhalt der Schwangerschaft weiter untersucht werden.

Interessenkonflikt

Die Autoren versichern, dass es keine Interessenkonflikte gibt.

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Tabelle 1: Zur Induktion der finalen Oozytenreifung eingesetzte Substanzen. Wirkungsvergleich in Form einer Gegenüberstellung von Parametern aller bisher eingesetzten Trigger der oozytären Maturation. Mod. nach [13].
Hormoneller Stimulus der finalen Oozytenreifung	IVF-Protokoll	Substanzen	Dosierungen	Wirkungsort	Halbwertszeit (t 1/2)	Zeit bis zur Maximal­konzentration von hCG oder LH (t max)
hCG	Kurzes oder langes GnRH-Agonisten-Protokoll sowie Antagonisten-Protokoll	uhCG	5.000–10.000 IE	Ovarielle LH-­Rezeptoren	33,5 Std.	~20 Std.
		rhCG	250–500 µg		28–29 Std.
GnRH-Agonist	Ausschließlich GnRH-Antagonisten-Protokoll	Buserelin	0,5–4 mg	Hypophysäre GnRH-Rezeptoren	1,3 Std.	~4 Std.
		Triptorelin	0,2–0,4 mg		4 Std.
		Leuprolide	0,5–4 mg		1,5 Std.
rLH	Kurzes oder langes GnRH-Agonisten-Protokoll	rLH	5.000–30.000 IE	Ovarielle LH-Rezeptoren	1 Std.	~5 Std.
Kisspeptin	Kurzes GnRH-Antagonisten-Protokoll	Kisspeptin-54	Ein Bolus von 1,6–12,8 nmol/kg oder zwei Boli à 9,6 nmol/kg im Abstand von 10 Std	Kisspeptin-Rezeptoren an hypo­thalamischen GnRH-Neuronen	28 min.	4–6 Std.