Aktenzeichen XY gelöst – die Rolle von CatSper bei der männlichen Unfruchtbarkeit

Prof. Dr. rer. nat. Timo Strünker, Münster

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Studie

Hintergrund

Jedes sechste Paar kann auf natürlichem Weg keine Kinder bekommen. Die Ursachen liegen ebenso häufig beim Mann wie bei der Frau. Eine männliche Unfruchtbarkeit kann darauf beruhen, dass das Ejakulat zu wenig Spermien aufweist, die Spermien nur eingeschränkt beweglich sind und/oder morphologische Defekte aufweisen. Bei vielen unfruchtbaren Männern ist die Samenanalyse jedoch unauffällig: Anzahl, Beweglichkeit und Aussehen der Spermien sind normal. Hier scheint also eine Funktionsstörung der Spermien das Problem zu sein.

In den letzten Jahren häuften sich die Hinweise, dass der spermienspezifische Ionenkanal CatSper (cation channel of sperm), der den Kalzium-Haushalt von Spermien steuert, eine wichtige Rolle bei dieser scheinbar unerklärlichen männlichen Unfruchtbarkeit spielt. Spermien nehmen mithilfe von CatSper Botenstoffe wahr, die von der Eizelle ausgeschüttet werden [1, 2]. Die Botenstoffe aktivieren CatSper, woraufhin Kalzium in das Flagellum einströmt, was wiederum dessen Schlagmuster verändert (Abb. 1). Das ist für die Befruchtung entscheidend, so die Vermutung. Diese wurde durch Daten von Mäusen, bei denen CatSper gentechnisch ausgeschaltet wurde, und eine Reihe von Fallberichten über unfruchtbare Männer mit einem Funktionsverlust von CatSper, ausgelöst durch Veränderungen in CATSPER-Genen, bekräftigt [3].

Methoden

Um die Rolle von CatSper bei der männlichen Unfruchtbarkeit aufzuklären, haben wir den sogenannten CatSper-Test entwickelt. Der Test erfordert 40 ?l Ejakulat sowie ein Standardlichtmikroskop und erlaubt, mit einem Arbeitsaufwand von wenigen Minuten, die CatSper-Funktion im Rahmen der Samenanalyse zu bestimmen (Abb. 2): Nach Inkubation in einer speziellen Testlösung erstarren Spermien von Männern mit intakter CatSper-Funktion. Bleiben die Spermien in der Testlösung jedoch motil, deutet alles auf einen CatSper-Defekt hin. Über einen Zeitraum von drei Jahren wurde mit einem Prototyp des CatSper-Tests die Funktion von CatSper in Spermien von fast 2300 Patienten untersucht, bei denen am Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie (CeRA) der Universität Münster aus verschiedensten Gründen eine Samenanalyse durchgeführt wurde. Bei Männern mit auffälligem CatSper-Test wurde dann mittels Ca2+-Imaging und elektrophysiologischen Ableitungen an deren Spermien und über eine genetische Diagnostik das Testergebnis überprüft und die Ursache des CatSper-Defekts ermittelt.

Ergebnisse

Das systematische Screening mit dem CatSper-Test ergab, dass bei etwa 1 % der Patienten bzw. Paare mit einer scheinbar unerklärlichen Unfruchtbarkeit ein Funktionsverlust von CatSper die Ursache für den unerfüllten Kinderwunsch ist. Wir konnten zeigen, dass der Funktionsverlust meistens durch eine homozygote Deletion des CATSPER2-Gens hervorgerufen wird. Eine CatSper-­bedingte Unfruchtbarkeit lässt sich per Samenanalyse jedoch nicht nachweisen: Die CatSper-Patienten, die wir in unserer Studie identifizieren konnten, waren fast alle normozoosperm (Tab. 1). Allerdings reagieren die Spermien der Patienten nicht mehr auf die Botenstoffe der Eizelle (Abb. 1) und können daher die Eihülle nicht durchdringen. Das erklärt nicht nur die Unfruchtbarkeit, sondern auch, warum bei den Paaren jegliche Versuche der medizinisch assistierten Reproduktion über eine Zyklusoptimierung, intra­uterine Insemination (IUI) und/oder In-vitro-Fertilisation (IVF) gescheitert sind (Tab. 2). Lediglich die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) führte zum Erfolg, sprich der Geburt eines gesunden Kindes. Diese Ergebnisse wurden kürzlich im Journal of Clinical ­Investigation publiziert [4].

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass unsere großangelegte Studie belegt, dass die CatSper-bedingte Unfruchtbarkeit tatsächlich eine häufige Ursache unerklärlicher männlicher Unfruchtbarkeit darstellt. Die Früherkennung erlaubt eine evidenzbasierte Auswahl der Methode zur assistierten Reproduktion, wodurch das medizinische Risiko für die gesunde Partnerin minimiert und gleichzeitig die Erfolgsaussichten maximiert werden. Aufgrund dieser Erkenntnis haben wir den CatSper-Test für den Einsatz im Rahmen einer Samenanalyse zunächst noch weiter optimiert und dann in aufwendigen klinischen Leistungsstudien zu einem CE-zertifizierten In-vitro-Diagnostikum weiterentwickelt. Somit steht der Test seit Kurzem zur routinemäßigen Früherkennung der CatSper-bedingten Unfruchtbarkeit auch Paaren bzw. Ärztinnen und Ärzten außerhalb Münsters zur Verfügung.

Literatur:

1. Strünker T, et al. The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm. Nature 2011; 471: 382–6.

2. Lishko PV, et al. Progesterone activates the principal Ca2+ channel of human sperm. Nature 2011; 471: 387–91.

3. Wang H, et al. Sperm ion channels and transporters in male fertility and infertility. Nat Rev Urol 2021; 18: 46–66.

4. Young S, et al. Human fertilization in vivo and in vitro requires the CatSper channel to initiate sperm hyperactivation. J Clin Invest 2024; 134: e173564.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. rer. nat. Timo Strünker

Molekulare Reproduktionsphysiologie

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