Zellkultursysteme als Basis der Therapieentwicklung für chronische Hepatitis C
Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2011; 9 (4): 14-20
Volltext (PDF) Summary Praxisrelevanz Fragen zum Artikel
Keywords: chronische Hepatitis C, HCV-Zellkultursystem, Hepatitis-C-Virus, Hepatologie, NS3-Proteaseinhibitoren, Stat-C, subgenomische Replikons
Infektionen mit dem Hepatitis-CVirus (HCV) fĂĽhren ĂĽberwiegend zu Persistenz. Obwohl die Primärinfektion zumeist asymptomatisch abläuft oder nur mit milden Symptomen assoziiert ist, stellt die persistente HCV-Infektion einen hohen Risikofaktor fĂĽr die Entstehung schwerer Leberschäden, wie etwa Steatose, Fibrose, Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom, dar. Seit der ersten Klonierung des HCV-Genoms im Jahr 1989 wurden intensive BemĂĽhungen unternommen, selektive Wirkstoffe fĂĽr die antivirale Therapie zu entwickeln, was jedoch wegen des Fehlens adäquater Zellkultursysteme nur sehr langsam vorankam. Ein entscheidender Durchbruch war deshalb die Entwicklung des so genannten Replikonsystems, das auf der autonomen Vermehrung genetisch veränderter HCV-Minigenome in humanen Leberzellen beruht. Dieses System rekapituliert alle intrazellulären Schritte der Virusvermehrung und war deshalb ein entscheidendes Werkzeug fĂĽr die Entwicklung HCV-spezifischer Wirkstoffe. Dazu gehören die Inhibitoren der NS3/4A-Protease, des NS5AReplikationsfaktors und der NS5B-RNA-abhängigen RNA-Polymerase. Allerdings unterstĂĽtzen Replikons keine Virusproduktion. Das wurde erst mit der molekularen Klonierung eines speziellen HCV-Isolats möglich, das sich mit hoher Effizienz in kultivierten humanen Hepatomazellen vermehrt und dabei infektiöse Viren produziert. Mithilfe dieser Kultursysteme konnten wichtige Einblicke in den HCV-Vermehrungszyklus gewonnen und weitere Angriffsziele fĂĽr die antivirale Therapie definiert werden. Dazu zählen auch zelluläre Faktoren, die das Virus fĂĽr seine Vermehrung benötigt, wie etwa das Cyclophilin A oder die Micro-RNA-122. Am weitesten entwickelt sind die beiden NS3/4A-Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir, die erstmalig im Mai 2011 in den USA zur Behandlung von Infektionen mit Genotyp-1-Viren zugelassen wurden. Zum ersten Mal ist damit eine gezielte antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C („specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C“ [STAT-C], siehe Anhang) möglich. Diese Wirkstoffe, die in einer Dreifachkombination mit pegyliertem Interferon- α und Ribavirin gegeben werden, werden die Heilungsraten auf ca. 75 % steigern. Diese Therapie ist aber immer noch mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert.
Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen 2011; 9 (4): 14-20
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Keywords: chronische Hepatitis C, HCV-Zellkultursystem, Hepatitis-C-Virus, Hepatologie, NS3-Proteaseinhibitoren, Stat-C, subgenomische Replikons
Infektionen mit dem Hepatitis-CVirus (HCV) fĂĽhren ĂĽberwiegend zu Persistenz. Obwohl die Primärinfektion zumeist asymptomatisch abläuft oder nur mit milden Symptomen assoziiert ist, stellt die persistente HCV-Infektion einen hohen Risikofaktor fĂĽr die Entstehung schwerer Leberschäden, wie etwa Steatose, Fibrose, Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom, dar. Seit der ersten Klonierung des HCV-Genoms im Jahr 1989 wurden intensive BemĂĽhungen unternommen, selektive Wirkstoffe fĂĽr die antivirale Therapie zu entwickeln, was jedoch wegen des Fehlens adäquater Zellkultursysteme nur sehr langsam vorankam. Ein entscheidender Durchbruch war deshalb die Entwicklung des so genannten Replikonsystems, das auf der autonomen Vermehrung genetisch veränderter HCV-Minigenome in humanen Leberzellen beruht. Dieses System rekapituliert alle intrazellulären Schritte der Virusvermehrung und war deshalb ein entscheidendes Werkzeug fĂĽr die Entwicklung HCV-spezifischer Wirkstoffe. Dazu gehören die Inhibitoren der NS3/4A-Protease, des NS5AReplikationsfaktors und der NS5B-RNA-abhängigen RNA-Polymerase. Allerdings unterstĂĽtzen Replikons keine Virusproduktion. Das wurde erst mit der molekularen Klonierung eines speziellen HCV-Isolats möglich, das sich mit hoher Effizienz in kultivierten humanen Hepatomazellen vermehrt und dabei infektiöse Viren produziert. Mithilfe dieser Kultursysteme konnten wichtige Einblicke in den HCV-Vermehrungszyklus gewonnen und weitere Angriffsziele fĂĽr die antivirale Therapie definiert werden. Dazu zählen auch zelluläre Faktoren, die das Virus fĂĽr seine Vermehrung benötigt, wie etwa das Cyclophilin A oder die Micro-RNA-122. Am weitesten entwickelt sind die beiden NS3/4A-Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir, die erstmalig im Mai 2011 in den USA zur Behandlung von Infektionen mit Genotyp-1-Viren zugelassen wurden. Zum ersten Mal ist damit eine gezielte antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C („specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C“ [STAT-C], siehe Anhang) möglich. Diese Wirkstoffe, die in einer Dreifachkombination mit pegyliertem Interferon- α und Ribavirin gegeben werden, werden die Heilungsraten auf ca. 75 % steigern. Diese Therapie ist aber immer noch mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert.