Neurobiologie und daraus folgende pharmakologische Behandlung der Schizophrenie // Neurobiology of Schizophrenia and Resulting Pharmacological Treatments

Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie 2017; 18 (2): 60-64

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Keywords: Botenstoff,  personalisierte Medizin,  Präzisionsmedizin,  stratifizierte Behandlung,  decision medicine,  Neurotransmitter,  personalized medicine,  stratified treatment

Schizophrenia is a severe and chronic disease, leading to important social and physical consequences. Up to 80% of individuals with schizophrenia are unemployed, and their life expectancy is reduced by 10 to 25 years. All available and effective antipsychotic drugs block the dopamine D2 receptor. Consistently, the dopamine hypothesis posits that a hyperactive dopamine systems underlies schizophrenia. However, this hypothesis mainly explains positive symptoms and does not take into account the full complexity of the disorder, including cognitive and negative symptoms. There is growing evidence from genome-wide scans and pharmacological studies using phencyclidine that the glutamate system is importantly involved in the pathogenesis of schizophrenia. This hypothesis has the power to explain both, positive and negative symptoms. In addition, hypofunction of the glutamate system may be a key factor in the disrupted brain development leading to schizophrenia. Compounds targeting the glutamate system, including glycine reuptake inhibitors, mGluR2/3 antagonists, mGluR5 agonists, D-serine, N-acetylcysteine and omega-3 fatty acids, have a huge therapeutic and preventative potential. However, none of these drugs have shown consistent efficacy in clinical trials. Biomarkers that predict treatment response, allowing for sample stratification, and treatment onset in early stages of the illness, may considerably improve efficacy of glutamatergic drugs.
Bleuler considered schizophrenia as an inhibitory dysfunction. Recent research on epigenetic mechanisms in the pathogenesis of schizophrenia confirm Bleuler’s hypothesis. It suggests that gene-environment and environment-environment interactions at the GAD67 gene (which produces 80% of central GABA) contribute to inhibitory dysfunction, underlying many facets of schizophrenia symptoms.
In summary, there is considerable progress in the understanding of the neurobiology and genetics of schizophrenia. This progress offers promising leads for the discovery of biomarkers and provides novel targets for drug development.

Kurzfassung: Die Schizophrenie ist eine schwere Krankheit, welche nicht nur die Lebensqualität massiv senkt, sondern auch die Lebenserwartung um bis zu 25 Jahre reduziert. Bis zu 80 % der Erkrankten sind arbeitslos. Alle verfügbaren und wirksamen Antipsychotika blockieren den Dopamin-2-Rezeptor. Entsprechend geht die Dopamin- Hypothese der Schizophrenie davon aus, dass ein überaktives Dopamin-System der Krankheit zugrunde liegt. Diese Theorie erklärt aber vorwiegend die positiven Symptome und erklärt kognitive und negative Symptome nicht. Es gibt zunehmend Hinweise aus der genetischen Forschung und von pharmakologischen Modell-Psychosen, dass eine Störung des Glutamat-Systems eine zentrale und ursächliche Rolle bei der Entwicklung der Schizophrenie spielt. Diese Theorie hat das Potential, positive und negative Symptome zu erklären und zum Verständnis der Hirnentwicklungsstörung bei Schizophrenie maßgeblich beizutragen. Substanzen, die auf das Glutamat-System wirken, zum Beispiel Glycin-Wiederaufnahme-Hemmer, D-Serin, mGLuR2/3-Antagonisten, mGluR5-Agonisten und Omega-3-Fettsäuren, haben ein großes therapeutisches und präventives Potential. Vermutlich braucht es jedoch Biomarker, welche das Ansprechen auf diese Substanzen voraussagen, sowie einen Therapiebeginn während des Prodroms oder in frühen Krankheitsstadien, um deren Wirksamkeit konsistent nachzuweisen.
Bleuler betrachtete die Schizophrenie als eine Störung neuronaler Hemmungen. Neue epigenetische Forschung scheint Bleuler Recht zu geben. Sie zeigt, dass Gen-Umwelt- und Umwelt- Umwelt-Interaktionen am GAD67-Gen, das 80 % des zentralen GABAs produziert, zu neuronaler Enthemmung führt, welche viele Facetten schizophrener Symptome erklärt.
Schlussfolgerung: Der Fortschritt bei der Entschlüsselung der Neurobiologie und Genetik der Schizophrenie ist erfreulich groß. Er inspiriert die Entdeckung von Biomarkern und stellt vielversprechende Angriffspunkte für die pharmakologische Forschung zur Verfügung.