Kongressbericht: Edoxaban: Sichere Therapie der VTE

In der rezent publizierten HOKUSAI-Studie konnte gezeigt werden, dass das neue orale Antikoagulans Edoxaban nicht nur ebenso effektiv ist wie die bisherige Standardtherapie mit Warfarin, sondern ein signifikant besseres Sicherheitsprofil aufweist. Diese Ergebnisse waren konsistent über ein breites Spektrum von Patienten, einschließlich solchen mit Lungenembolien oder eingeschränkter Nierenfunktion.

„Vitamin K-Antagonisten werden seit 40 Jahren eingesetzt und stellen bei guter Einstellung eine sichere und effektive Antikoagulation dar“, sagt Univ.-Prof. Dr. Edelgard Lindhoff-Last, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, beim Satellitensymposium „Direkte orale Antikoagulanz“ im Rahmen von Angiologie 2013, 16. Dreiländertagung Graz.

Durch das Monitoring des INR ist eine systematische Überprüfung der Compliance gewährleistet, und aufgrund der langen Halbwertszeit kommt es bei Vergessen einer Tablette nicht zum sofortigen Wirkverlust. Nicht zuletzt lassen sich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei akuter lebensbedrohlicher Blutung oder Überdosierung mittels Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) antagonisieren. Diesen Vorteilen steht jedoch auch eine Reihe von Nachteilen – wie die geringe therapeutische Breite, die zahlreichen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen und die im klinischen Alltag hohe Zahl an nicht-stabil eingestellten Patienten – gegenüber. Lindhoff-Last: „Unter Studienbedingungen sind VKA wirksam und verhindern Thrombosen effektiv und sicher. Im Gegensatz hierzu sieht der klinische Alltag anders aus. VKA sind mit hohen Raten an gastrointestinalen und zerebralen Blutungen, häufige instabiler Einstellung und Krankenhauseinweisungen assoziiert. Die Zeit ist daher reif für einen Paradigmenwechsel.“

Der Standardtherapie ebenbürtig

Mit der Zulassung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) hat eine neue Ära in der Prävention venöser Thromboembolien (VTE) begonnen. Im Gegensatz zu VKAs handelt es sich bei den NOAKs um direkte Hemmer eines Gerinnungsfaktors. Derzeit sind 3 NOAKs auf dem Markt, wobei Dabigatran ein Faktor-IIa-Inhibitor ist und Rivaroxaban sowie Apixaban den Faktor Xa hemmen. Gemeinsam ist diesen Substanzen die fixe Dosierung, der rasche Wirkungseintritt, aber auch Wirkungsverlust sowie, dass keine Laborkontrollen nötig sind. Darüber hinaus steht für diese Präparate auch kein Antidot zur Verfügung.

Die Zulassung dieser Substanzen erfolgte auf Basis von groß angelegten Studienprogrammen, in denen die Nicht-Unterlegenheit der einzelnen Substanzen gegenüber der Standardtherapie mit niedermolekularem Heparin gefolgt von einem VKA hochsignifikant nachgewiesen werden konnte. Als Vorteile im Vergleich zur Standardtherapie kristallisierten sich im Rahmen dieser Studie größere Sicherheit, verbesserte Patientenakzeptanz und höhere Kosteneffizienz der NOAKs heraus.

Die VTE ist eine chronische Erkrankung, die über die 6- bis 12-monatige Studiendauer hinaus geht, wobei das Rezidivrisiko nach Absetzten der Therapie deutlich ansteigt. So wurden an alle Studien Verlängerungsstudien zur Evaluierung der Langzeiteffekte angeschlossen. „Dabei zeigte sich, dass sich mit den NOAKs Rezidive verhindern lassen. Allerdings waren diese Studien nicht auf schwere Blutungen gepowert und die Behandlungszeiträume relativ kurz, sodass sich noch keine abschließende Aussage treffen lässt, wer idealerweise mit welcher Substanz langzeitbehandelt werden soll“, fasst Univ.-Prof. Dr. Paul Kyrle, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Wien, zusammen.

Die HOKUSAI-Studie

Edoxaban ist ein oraler, hochselektiver Hemmer des freien und gebundenen Faktors Xa. Seine orale Bioverfügbarkeit liegt bei rund 62 %, die Wirkung tritt rasch ein und es werden 50 % der absorbierten Substanz renal eliminiert, wobei die Eliminationshalbwertszeit 8–10 Stunden beträgt. Die Pharmakokinetik von Edoxaban ist unabhängig von der Nahrungseinnahme. Edoxaban wird kaum (4 %) über den CYP-Mechanismus metabolisiert. In vitro konnte gezeigt werden, dass sich die Wirkung von Edoxaban mittels PPSB, aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (Feiba) und rekombinantem Factor VIIa reversieren lässt [1].

Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban wurden in der HOKUSAI-Studie [2], der bislang größten VTE-Studie, evaluiert. „Ziel der HOKUSAI-Studie war, das komplette Spektrum der VTE abzubilden“, berichtet Univ.-Prof. Dr. Rupert Bauersachs, Medizinische Klinik IV, Darmstadt. So waren neben Patienten mit tiefen Beinvenenthrombosen auch Patienten mit Lungenembolien sowie mit rechtsventrikulärer Belastung eingeschlossen. In die Studie konnten auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) inkludiert werden, wobei diese die halben Dosis von Edoxaban erhielten (30 mg/d). Die Therapiedauer war flexibel, sodass der behandelnde Arzt die Dauer nach 3 Monaten entsprechend den Kriterien Rezidivrisiko, Blutungsrisiko und Patientenpräferenz adaptieren konnte.

Hinsichtlich des Wirksamkeitsendpunkte Rezidiv eines VTE konnte gezeigt werden, dass Edoxaban der Standardtherapie mit Warfarin im Gesamtkollektiv sowie in den Subgruppen nicht unterlegen ist (Abb. 1). In Bezug auf den primären Sicherheitsendpunkt wurde gezeigt, dass es unter Edoxaban zu einer signifikanten Reduktion der Inzidenz schwerer und klinische bedeutsamer Blutungen kommt.

Autor: Mag. Harald Leitner

Quelle:

Satellitensymposium von Daiichi Sankyo im Rahmen der 16. Dreiländertagung der Österreichischen, Deutschen und Schweizerischen Gesellschaft für Angiologie, 18. 09. 2013, Graz

Literatur:

1. Fukuda T, Honda Y, Kamisato C, et al. Reversal of anticoagulant effects of edoxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, with haemostatic agents. Thromb Haemost 2012; 107: 253–9.

2. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 1406–15.