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Rauchen – die Auswirkung des Tabakkonsums auf die Fertilität und eine Kinderwunschbehandlung // Effects of tobacco smoking upon female fecundity and ART outcome

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2020; 17 (1): 7-12

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Keywords: FertilitätKinderwunschbehandlungTabakkonsum

Rauchen – die Auswirkung des Tabakkonsums auf die Fertilität und eine Kinderwunschbehandlung

I. Gruber, M. Willheim

Eingegangen am 14. Juni 2019, angenommen nach Revision am 4.Oktober 2019 (verantwortlicher Rubrik-Herausgeber: W. Würfel, München)

Aus dem Universitätsklinikum St. Pölten, Institut für Labormedizin, Karl-Landsteiner-Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften, Österreich.

Korrespondenzadresse: Dr.rer.nat. Mag.rer.nat. Irmhild Gruber, Institut für Labormedizin, Karl-Landsteiner-Privatuniversität für Gesundheitswissenschaften, Universitätsklinikum St. Pölten, A-3100 St. Pölten, Dunant-Platz 1; E-Mail: irmhild.gruber@stpoelten.lknoe.at

Rauchen stellt ein großes gesellschaftliches Gesundheitsproblem dar. Der Griff zur Zigarette kommt trotz aller Warnungen bei der Bevölkerung in Österreich immer öfter vor. Zigarettenrauch selbst ist eine komplexe Mischung chemischer Verbindungen, die entweder an Aerosolpartikel gebunden oder frei in der Gasphase sind. Aktuelle Daten berichten von bis zu 7357 chemischen Verbindungen im Zigarettenrauch. Die darin enthaltenen Toxine greifen in jedes Stadium der Reproduktion ein und beeinträchtigen dadurch die Gesundheit der nächsten Generationen. Zigarettenrauch bewirkt bei Frauen nachweislich eine vorzeitige Menopause, weiters eine verminderte Chance auf eine spontane Konzeption, auch der Erfolg im Rahmen einer assistierten Reproduktionsbehandlung ist deutlich vermindert. Männliche Raucher weisen eine Reduktion der Spermienqualität und Spermienbeweglichkeit auch. Die DNA-Fragmentierung der Spermien ist bei infertilen Rauchern durchwegs höher als beim Nichtraucher. Studien an Spermien weisen auch darauf hin, dass Rauchen auf die Keimbahnen einen generationenübergreifenden mutagenen Effekt haben dürfte. Deshalb soll rauchenden Paaren mit Kinderwunsch eine Rauchentwöhnung im Rahmen des Aufklärungsgespräches dringend empfohlen werden.

Schlüsselwörter: Tabakkonsum, Fertilität, Kinderwunschbehandlung

Effects of tobacco smoking upon female fecundity and ART outcome. Cigarette smoke has serious effects on population health. Despite of all warnings the use of cigarette smoking is increasingly common in the Austrian population. Tobacco smoke itself is a complex mixture of chemical compounds that are either aerosol bound or free in the gas phase. Current date reported about 7,357 different chemical compounds. There is a strong evidence for the impact of smoking on female fertility, including follicle development, fertilization and embryo development. Smoking leads to an earlier menopause with its long term complications. Women´s who smoke are less likely to succeed in achieving pregnancy after assisted reproductive treatment (ART). Smoking has also been linked to chromosomal and DNA damage to human gametes and a higher rate of miscarriages in both natural and ART cycles. Reductions on sperm density, motility and possible morphology have been demonstrated. The data suggest that smoking does adversely affect sperm function. Current studies revealed severe evidence that tobacco smoking is associated with increases in aneuploidies, in oxidative DNA damage and mutations in sperm. Clearly, smoking cessation remains the optimal proven strategy before starting a fertility treatment and to improve the outcome of the pregnancy. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020; 17 (1): 7–12.

Key words: tobacco smoking, fecundity, ART

Einleitung

Rauchen

In Österreich rauchen rund 1,8 Millionen Menschen. Jede vierte Person ab dem 15. Lebensjahr raucht täglich. Im Alter von 30–54 Jahren rauchen die Österreicher und Österreicherinnen am häufigsten (Männer liegen bei 33 %, Frauen bei 28 %), wobei die Zahl der rauchenden Frauen ab 25 Jahren im Vergleich zu 2006 im Steigen begriffen ist. Erfasst man auch die Gelegenheitsraucher, so beträgt der Anteil der rauchenden Männer 40 %, und der Frauen 33 %. Das Alter gilt als wesentliches Einstiegskriterium für den Griff zur Zigarette. Etwa ein Viertel der täglich Rauchenden beginnt seine Raucherkarriere mit 15 Jahren [1]. Im Vergleich dazu lag in 19 anderen OECD-Ländern der Anteil der täglichen Raucher 2013 unter 20 % [2].

Der Tabakrauch ist eine Gefahr für jeden, der ihn einatmet. Im Tabakrauch sind über 7357 verschiedene Verbindungen nachgewiesen worden. Die meisten sind Staubpartikel, über 200 Bestandteile sind giftig, von diesen sind mindestens 69 kanzerogen. Nikotin ist ein Alkaloid und damit eine toxische Stickstoffverbindung, sowie eine psychoaktive Substanz, die zur Abhängigkeit führt. Die staub- und gasförmigen Schadstoffe im Tabakrauch waren weltweit im Jahr 2015 die Ursache für 5 % aller Todesfälle [2-4].

Rauchen und Fertilität

Rauchen als negativer Lifestyle-Faktor senkt die Fruchtbarkeit eines Paares. Man nimmt an, dass ein mittlerer Tageskonsum von mehr als 15 Zigaretten pro Tag die durchschnittliche Wartezeit, also die „time to pregnancy“ bis zum Eintritt einer Schwangerschaft verdoppelt (p < 0,001) [5]. Eine von Augood und Kollegen durchgeführte Meta-Analyse stellte fest, dass Raucherinnen ein um 60 % erhöhtes Risiko für Infertilität haben [6]. Des Weiteren ist bekannt, dass es einen engen Zusammenhang zwischen dem Rauchen und der Follikelentwicklung, sowie der Entwicklung von Embryonen bei ART-Zyklen gibt. Dieser negative Effekt des Tabakkonsums zeigt sich vor allem bei älteren Frauen, welche sich einer ART-Behandlung unterzogen haben [7]. Rauchen während einer Schwangerschaft erhöht das Risiko für spontane Fehlgeburten, extrauterine Schwangerschaften, vaginale Blutungen, Frühgeburten und Fehlentwicklungen [8–10].

Übersichtsarbeiten [11, 12] zeigten auf, dass der rauchende Mann nicht nur eine verminderte Dichte und progressive Beweglichkeit der Samenzellen aufweist, sondern die DNA der Keimzellen nachhaltig durch Mutationen und Aneuploiden geschädigt wird. Diese Mutationen werden nachweislich weitervererbt. Dies führt wieder zu nachteiligen genetischen Auswirkungen auf weibliche und männliche Embryonen/Keimzellen und somatische Zellen [12, 13]. Eine Studie von Ravnborg et al. [14] konnte bei 3486 jungen dänischen Männern, deren Mütter während der Schwangerschaft geraucht haben, nachweisen, dass dieser pränatale Kontakt zu Rauchinhaltsstoffen zu einer deutlich schneller ablaufenden pubertalen Entwicklung geführt hat. Diese jungen Männer hatten auch einen höheren Body-mass-Index (BMI) sowie ein geringeres Hodenvolumen. Dies lässt vermuten, dass verschiedene Komponenten des Tabakrauchs direkt oder indirekt mit den Keimzellen interagieren, indem sie Funktion und Entwicklungsfähigkeit beeinträchtigen.

Das reproduktive System ist sehr komplex, viele Faktoren können auf verschiedenen Ebenen von der hypothalamisch-hypophysären-Achse bis zur Keimzelle einwirken und damit Auswirkung auf die Fruchtbarkeit haben [15].

Inhaltsstoffe

Tabakrauch ist ein Gemisch von Gasen und Aerosolen. Neben dem Hauptwirkstoff Nikotin sind für die Wirkungsbeurteilung noch andere Stoffe von Bedeutung, wie z. B. Kohlenmonoxid, Stickstoffoxide, Formaldehyd, Phenol, Benzol, Arsen, Ammoniak, Cyanwasserstoff, Nitrosamine, Teer und die Staubpartikel. Als Karzinogene wirken in erster Linie die polyzyklischen Aromate (PAH) wie Anthracen, Benzo(a)fluoren, Benzo(a)pyren, Phenanthren, Pyren usw., sowie die tabaktypischen Nitrosamine [4, 16]. Auf 3 dieser Komponenten, welche mit Keimzellen interagieren soll nun näher eingegangen werden (Tab. 1).

Nikotin und Kotinin

Das Hauptalkaloid im Tabak ist das Nikotin, davon sind in einem kommerziellen Tabakprodukt etwa 0,8–1,8 mg enthalten [4, 17, 18]. Nikotin ist sehr giftig und wird beim Rauchen rasch von der Mundschleimhaut absorbiert, pro Zigarette wird somit ca. 1 mg aufgenommen, die Halbwertszeit beträgt 2 Stunden. Nikotin wird im Körper schnell zu Kotinin, dem stabileren Hauptmetaboliten abgebaut. Dessen Halbwertszeit beträgt 16–22 Stunden, damit ist Kotinin auch ein Marker für rezenten Tabakkonsum [18, 19]. Weiters konnten Kotinin-Konzentrationen, abhängig von der Anzahl gerauchter Zigaretten, in der Follikelflüssigkeit von Frauen nach einer Follikelpunktion im Rahmen einer In-vitro-Fertilisierung nachgewiesen werden [20, 21].

Im Seminalplasma wurde Kotinin dosisabhängig vom Zigarettenkonsum gefunden. Fall-Kontroll-Studien von infertilen und fertilen Männern ergaben einen Zusammenhang zwischen der Kotinin-Konzentration im Urin und verminderter Spermienqualität (Spermienmotilität in % Raucher 58,7 ± 8,1 gegen Nichtraucher 72,3 ± 8,3; p < 0,05) [21–23].

Die Arbeitsgruppe um Gocze konnte nachweisen, dass Nikotin und Kotinin die Progesteronbildung im Corpus ­luteum negativ beeinflussen. Damit lässt sich auch die erhöhte spontane Abortrate von rauchenden Frauen, ausgelöst durch eine Lutealinsuffizienz, erklären. Der Östrogenspiegel wird durch die Metaboliten nicht beeinflusst [24].

Benzo(a)pyren

Benzo(a)pyren ist Bestandteil des Steinkohlenteers und bildet sich bei unvollständiger Verbrennung von organischem Material. Es ist deshalb weit verbreitet und findet sich in geringen Mengen z. B. in Autoabgasen (besonders im Ruß von Dieselfahrzeugen), Industrieabgasen und im Zigarettenrauch. Es ist hoch karzinogen [16]. Ein Raucher von 20 Zigaretten pro Tag inhaliert etwa 0,067–0,568 µg Benzo(a)pyren [25].

Es reduziert die Anzahl der Samenzellen, beeinflusst deren Beweglichkeit negativ und erhöht die Anzahl abnormaler Zellen [26]. Ebenso wird die Integrität der Spermien-DNA beeinflusst, denn Untersuchungen mittels TUNEL-Analyse ergaben, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern signifikante höhere post-testikuläre Effekte wie Schädigung der Spermien-DNA aufweisen (p < 0,02 und p < 0,05). Eine mögliche Erklärung hierfür ist eine oxidative Stresssituation im hochrepetitiven Hodengewebe [27, 28].

Ein Metabolit von Benzo(a)pyren, Diol- Epoxid/BPDE-I, bindet kovalent an das Guanosin der DNA. Diese Verbindung hat sich als prämutagene Läsion herausgestellt und ist, wenn sie nicht repariert wird, hoch kanzerogen [4]. Bei Rauchern korreliert die nachgewiesene Menge von BPDE-I-dG-DNA positiv mit der gerauchten Menge an Zigaretten. Entsprechend findet sich diese DNA-Läsion in Embryonen von rauchenden Vätern wieder [29]. Bei Raucherinnen ist dieser Defekt hinsichtlich der Weitergabe von geschädigter Eizell-DNA geringer [29].

Cadmium

Der Tabakrauch transportiert relativ große Mengen des Schwermetalls Cadmium (0,1–0,2 µg pro Zigarette) in die Lungen, von wo aus es sich mit dem Blut im Körper verteilt [30]. In einer Untersuchung, in welcher die Cadmiumkonzentration im Blut von 25 weiblichen Patienten und in 15 ihrer männlichen Partner im Rahmen einer ART-Behandlung beurteilt wurde, konnte ein Zusammenhang zwischen der Cadmiumkonzentration beim Partner und der Fertilisierung der Eizelle gefunden werden [31].

Auswirkung des Rauchens auf die Eizelle

Die Qualität einer Eizelle ist maßgeblich von ihrer Umgebung im wachsenden ovariellen Follikel bestimmt, bereits in der Follikelflüssigkeit nachzuweisende Schadstoffe führen zu Schädigungen. Alkaloide können an das Tubulin, ein Protein des Spindelapparates, binden [32]. Zigarettenrauch kann den Status der Chromosomen einer Eizelle maßgeblich beeinflussen. Die Arbeitsgruppe um Zenzes konnte nachweisen, dass bei Raucherinnen der Anteil an Eizellen mit einem diploiden Chromosomensatz (46 anstatt von 23), abhängig von der Anzahl an gerauchten Zigaretten pro Tag, erhöht ist (p = 0,0006). Weiters wurden mehr Zygoten mit 3 Vorkernen (triploide Zygoten) festgestellt [33]. Die morphologische Qualität einer Eizelle von Raucherinnen, beurteilt bei einer ART-Behandlung, unterscheidet sich nicht von der einer Nichtraucherin. Jedoch konnte nachgewiesen werden, dass es zu einer deutlichen Abnahme der Befruchtungskapazität der Eizelle durch den ­Tabakkonsum, bei gleicher Anzahl von Eizellen bei Rauchern und Nichtrauchern, kommt. Die Rauchgewohnheiten von Frauen mit Kinderwunsch haben sehr wohl einen Einfluss auf die Eizellen, erkennbar an der Befruchtungsrate [34].

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein ubiquitär exprimiertes Protein im Zytosol und im Zellkern von Eizellen, der als Ligand-aktivierter Transkriptionsfaktor bei der Regulation der Genaktivität mitwirkt. Die physiologischen Aufgaben des Rezeptors liegen in der Kontrolle des Zellwachstums und der zellulären Differenzierung. Zu den Liganden der AhR gehört unter anderem Benzo(a)pyren aus dem Zigarettenrauch, dieser führt durch Bindung zur Aktivierung des Rezeptors. Daraus resultiert eine toxisch veränderte Expression von AhR-regulierten Genen, in dem es an spezifische Sequenzen in der Promoterregion bindet [35, 36]. In einer Studie von Benedict et al. [37] konnte gezeigt werden, das AhR-defiziente Mäuse ein deutlich geringes Follikelwachstum aufwiesen als der Wildtyp dieser Mäuse.

Der wirklich schwerwiegende Effekt zeigt sich erst bei der älteren Frau, welche sich einer Kinderwunschbehandlung unterzogen hat [33, 38]. Die beschleunigte Alterung der Eizellkohorte ist wahrscheinlich eine Ursache für den vorzeitigen Eintritt der Menopause (1–4 Jahre früher) bei Raucherinnen [39, 40].

Die Eizelle kommuniziert mit Hilfe von Zell-Zell-Kanälen, sogenannten „Gap-Junctions“, mit den sie umgebenden Kumuluszellen. Benzo(a)pyren kann diese Kommunikation beeinflussen, dadurch kommt es zu Veränderungen in der zytoplasmatischen Reife [41]. Neben den zytoplasmatischen Veränderungen wirkt sich das Benzo(a)pyren auch negativ auf die Biosynthese des Östrogens in den Kumuluszellen und negativ auf deren Zellproliferation [42] aus. Diese Eizellen erreichen die Metaphase II, fertilisieren sich normal, die sich daraus entwickelnden Embryonen zeigen eine unauffällige Morphologie, jedoch kommt es zu keiner Implantation [43].

Der Einfluss des Rauchens auf eine In-vitro-Fertilisierung

Die Auswirkung des Rauchens auf den klinischen Erfolg einer ART-Behandlung steht seit nun mehr 30 Jahren in Diskussion [6, 44–46]. Aus den vielen Studien lassen sich 2 Aussagen herauslesen: Raucherinnen haben pro Behandlungszyklus (1) weniger reife Eizellen [33, 45, 47] und (2) eine höhere Abortrate [6, 8, 45] bzw. eine gestörte uterine Empfänglichkeit [48].

Rauchen und Steroidgenese

Raucherinnen benötigen höhere Dosen an Gonadotropinen, um eine adäquate ovarielle Antwort zu erhalten (p = 0,044), haben trotzdem einen niedrigen Östrogenspiegel am Tag der HCG-Gabe und weniger Eizellen pro Zyklus (p < 0,001) [47]. Dieser Effekt verstärkt sich mit dem Alter der Patientin [7, 33, 38, 45]. Ein wichtiger Marker hierfür ist das Follikelstimulierende Hormon (FSH). Eine Studie von Kinney [49] beschreibt, dass rezentes Rauchen zu einem Anstieg von basalem FSH um bis zu 23 % führt, im Vergleich zu Frauen, welche nie geraucht haben (FSH = 0,21; 95-%-CI: 0,04–0,39). Keinen Einfluss dürfte rezentes Rauchverhalten auf die antrale Follikelanzahl, auf das Inhibin B oder das Östrogen haben. Jedoch beeinflusst aktives Rauchen das prooxidative/antioxidative Gleichgewicht innerhalb des Graaf’schen Follikel während einer ART-Behandlung. Der intrafollikuläre Kontakt mit Metaboliten des Zigarettenrauchs erhöht signifikant die follikuläre Lipidperoxidation (p < 0,001), korrelierend mit einer Abnahme des lokalen Antioxidationspotentials (p = 0,004) im reifen Follikel [47].

Auf einen ungeklärten Mechanismus in der Steroidgenese beim Mann weisen die Daten der Tromsø-Studie (2007) hin, denn männliche Raucher haben paradoxerweise eine höheren Gesamttestosteronspiegel als Nichtraucher [50].

Rauchender Partner

Rauchen des männlichen Partners hat nachweislich eine nachteilige Wirkung auf die Entwicklung des Embryos, den Eintritt einer Schwangerschaft und ist assoziiert mit Fehlbildungen und Krebs im Kindesalter [15, 46, 51]. Für Paare, deren männlicher Partner ein Raucher ist, gilt: steigt das Alter des Mannes jeweils um 1 Jahr an, dann sinkt die Wahrscheinlichkeit des Eintrittes einer Schwangerschaft ab der 12. Schwangerschaftswoche um 2,4 %. Oder mit anderen Worten: Ist der männliche rauchende Partner 40 Jahre alt, dann sinkt die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft um 24 % [52]. Die Samenzellen rauchender infertiler Männer weisen oft verschiedene Veränderungen im Zellkern, eine abnormale Struktur des Chromatins, Chromosomen mit Mikrodeletionen, Aneuplodien sowie DNA-Strangbrüche auf [12, 53, 54]. Spermien-DNA ist an Protamin 1 und 2 als Schutzfaktor gebunden. Bei Rauchern ist die Protamin-2-Konzentration durch abberante Expression signifikant erniedrigt (p < 0,050), dies verschiebt die P1/P2-Ratio und erhöht den oxidativen Stress im Hodengewebe [55].

Besonders bei Therapie mit der Intrazytoplasmatischen-Spermien-Injektion (ICSI) kommt es bei Proben mit verminderter Spermienanzahl mit höherer Wahrscheinlichkeit zu einem hohen Anteil des Ejakulats mit fragmentierter DNA, dies führt bei Injektion in die Eizelle zu einer verminderten Fertilisierungsrate (p = 0,008) und zu einer verminderten Teilungsrate im Embryo (p = 0,01) [56]. Eine Kohortenstudie von Rubes et al. [57] hat gezeigt, dass bereits beim jugendlichen Raucher mit einer vermehrten Aneuploidierate in den Spermien zu rechnen ist (Y „Disomy“, p < 0,001; Aggregate von X, Y, und 8 „Disomies“, p < 0,01).

Rauchen und Eizellentwicklung

Der Effekt des Rauchens, vor allem die Kotininkonzentration in der Follikelflüssigkeit, beeinflusst die Anzahl der gewonnen reifen Eizellen (in Metaphase II) bei einer ART-Behandlung. Bei jungen Frauen korreliert eine hohe Kotininkonzentration mit einer höheren Anzahl an MII-Eizellen, bei älteren Frauen (40 Jahren) wirkt sie sich jedoch negativ auf die gewonnene Anzahl an MII-Eizellen aus [20, 33]. Die Ursache, warum bei jungen Raucherinnen mehr reife MII-Eizellen gewonnen werden konnten, ist noch unklar.

Die Zona pellucida, die die Eizelle umgibt, spielt eine wichtige Rolle – nicht nur bei der natürlichen Konzeption, sondern auch beim Schlüpfen der Blastozyste und bei der Implantation in die Schleimhaut. Aktives als auch passives Rauchen beeinflussen die Dicke der Zona pellucida von reifen Eizellen und Embryonen. Die Dicke der Zona pellucida betrug bei aktiven Raucherinnen im Durchschnitt 20,15 µm (± 0,12), bei passiven Raucherinnen 20,62 µm (± 0,11), und bei Nichtraucherinnen 15,31 µm (± 0,10) [58].

Zusammenhang zwischen Rauchen und Befruchtung ­sowie embryonaler Frühentwicklung

Die Befruchtungsrate von Eizellen nach einer ICSI bei Rauchern und Nichtrauchern wird in der Literatur kontroversiell diskutiert. Einige Arbeiten beschreiben eine verringerte Befruchtungsrate [34, 59, 60], eine Arbeit fand gleiche Befruchtungsraten bei geringerer Anzahl an Embryonen [61], während andere Studien eine höhere Befruchtungsrate bei Rauchern nachweisen konnten [7, 62].

Auf die morphologische Qualität der Embryonen scheint Rauchen keine Auswirkung zu haben [21, 33, 34]. Ein Grund hierfür könnten Nikotin und Kotinin sein, welche die Apoptose inhibieren können [4, 63]. Die Anzahl von morphologisch qualitativ guten Embryonen im Zwei- bis Achtzellstadium (Grade A und Grade B) korreliert positiv mit der Kotininkonzentration. Diese Untersuchungen haben keinen Alterseffekt [64]. Jedoch konnte auch Benzo(a)pyren bereits im Zellkern und im Zytoplasma eines Achtzellembryos nachgewiesen werden [29]. Analysen im Rahmen von Time-Lapse-Aufzeichnungen während der Kulturdauer von Embryonen zeigen jedoch, dass die Teilungsgeschwindigkeit der Embryonen von Raucherinnen signifikant geringer ist [65].

Rauchen und Implantation

Die Empfänglichkeit des Uterus für einen Embryo nimmt mit der Anzahl an gerauchten Zigaretten signifikant ab. So konnte Soares et al. bei Eizellspenden nachweisen, dass die Empfängerinnen von Embryonen, welche mehr als 10 Zigaretten pro Tag geraucht haben, eine deutlich geringere Schwangerschaftsrate aufweisen als die Empfängerinnen, welche Nichtraucher waren (34,1 % gegen 52,2 %) [48].

Nikotin wurde im Endometrium [66] und im Zervikalsekret [67] nachgewiesen, dies bedeutet, dass sich der transferierte Embryo bereits in einer toxischen Um­gebung entwickeln muss. Untersuchungen an endometrialen Zell-Linien haben ergeben, dass eine dosisabhängige Verringerung der Proliferationsrate des Endometriums besteht [68].

Histologische Studien von Plazenten aus dem ersten Schwangerschaftstrimester demonstrierten, dass das Rauchen mit einer abnormalen Morphologie der Plazenta assoziiert war, wie dünnerer ­Synzytiotrophoblasten- und diskontinuierlich ausgebildeter Zytotrophoblastenschicht [69, 70]. Bei Raucherinnen zeigt sich ein verringerter L-Sekretin-Spiegel in Trophoblasten- und Zytotrophoblastenzellen, welcher die Adhäsionsfähigkeit und die Interaktion zwischen Endometrium und Trophoblastenzellen negativ beeinflusst [70]. Die trophoblastische Invasion ins Endometrium wird durch Moleküle, wie Matrix-Metalloproteasen (MMP), dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und dem humanen Choriongonadotropin (HCG) geregelt [71–73]. Im plazentaren Gewebe von Raucherinnen wurden ein verringerter Spiegel an MMP-9, mit bis zu 90 % verringerter Aktivität [74], ein verminderter EGF und eine verminderte EGF-Rezeptor-Expression [75], sowie ein modifiziertes HCG-Sekretionsprofil nachgewiesen [76].

Rauchgewohnheiten und die interindividuelle Empfindlichkeit

Regelmäßiger Zigarettenkonsum dürfte sich unterschiedlich stark auf die einzelne Person auswirken. Das Team um Charlesworth et al. analysierte die Genaktivität von Rauchern und konnte dabei 323 Gene identifizieren, die in direktem Zusammenhang mit dem Rauchverhalten stehen. Dabei sind nicht nur einzelne Gene betroffen, sondern auch ganze Gengruppen. Das Immunsystem wird offenbar am stärksten in Mitleidenschaft gezogen [77]. Eine ältere Studie, die die gleichen Rauchgewohnheiten (Zahl der Zigaretten und Zigarettenmarke) von Männern untersuchte, zeigte, dass der Nikotinspiegel im Blut von 31,3–41,0 ng/ml variieren kann [78]. Eine Untersuchung bei Zwillingen ergab, dass der Stoffwechsel von Nikotin und Kotinin von genetischen und umweltrelevanten Einflüssen, wie Geschlecht und BMI, abhängig ist [79, 80]. Verschiedene Rauchgewohnheiten, ethnische Zugehörigkeit und Variationen im individuellen Stoffwechsel sind schwierig in medizinischen Studien zu erfassen und sind Ursache für die heterogenen Schlussfolgerungen der unterschiedlichen Studien. Auch unterschiedliche Lifestyle-Faktoren wie Koffein- und Alkoholkonsum in Kombination mit dem Rauchen beeinflussen den Erfolg einer ART-Behandlung negativ [81].

Eine Interaktion mit anderen Toxinen kann die unterschiedlichen Effekte auf die reproduktive Funktion erklären. In den meisten tierischen Studien wird vorwiegend immer nur eine Komponente analysiert, jedoch enthält der Zigarettenrauch mehr als 7357 Bestandteile. Swan et al. beobachteten zum Beispiel einen höheren Nikotinstoffwechsel bei Frauen, welche orale Kontrazeptiva einnahmen, im Vergleich zu Frauen, welche keine Pille einnahmen [79]. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass die Toxine synergistisch, inhibitorisch oder antagonistisch mit anderen Substanzen wirken können.

Auch die Dauer der Belastung mit Toxinen aus den Zigaretten wirkt sich auf den Erfolg einer Kinderwunschbehandlung aus. Paare, die sich einer ART-Behandlung unterziehen und länger als 5 Jahre geraucht haben, weisen eine deutlich höhere Erfolglosigkeit dieser Versuche auf – das relative Risiko (RR) des Nicht-Eintretens einer Schwangerschaft betrug 4,27 (95-%-CI: 1,53–11,97; p = 0,01) verglichen mit Paaren, die nie geraucht haben [81].

In einer Studie mit einer ART-Kohorte mit Präimplantationsdiagnostik (PID) konnten Viloria et al. bei Paaren, deren Männer starke Rauchern waren, im Vergleich zu Paaren mit männlichen Nichtrauchern eine Verschiebung des XY: XX-Embryo-Geschlechtes nachweisen (22:47 versus 80:71; p = 0,0057) [82].

Passivrauchen bei Frauen nimmt ebenfalls Einfluss auf den Erfolg einer ART-Behandlung. So ist die Implantationsrate deutlich gegenüber Nichtraucherpaaren verringert (12 % vs. 25 %).

Zurzeit gibt es nur eine Studie, welche die pränatale Belastung des mütterlichen Rauchens auf die Anzahl der Oogonien und somatischen Zellen des Embryos untersuchte. Dabei wurde bei Aborten aus dem ersten Trimester festgestellt, dass die Proliferationsrate der somatischen Zellen, welche die Oogonien umgeben, deutlich reduziert ist. Daraus kann man schließen, dass Eizellen, welche nicht von somatischen Zellen umgeben sind, nicht überlebensfähig sind. Damit reduziert die rauchende Mutter die Anzahl der Eizellen ihrer Tochter im fertilen Alter dramatisch [13, 83].

Schlussfolgerung

Die Toxine des Zigarettenrauchs greifen in jedes Stadium des reproduktiven Prozesses ein, d. h. die Follikelreifung, die Spermatogenese, die Steroidgenese, die Embryonalentwicklung, die Reifung des Endometriums und die Nidation stehen unter ihrem Einfluss [84]. Rauchen ist immer Bestandteil eines bestimmten „Lifestyles“, in Verbindung mit dem ­Nikotin entsteht eine Abhängigkeit. Während das erhöhte Risiko von Rauchen für Erkrankungen wie Lungenkrebs oder Herz-Kreislauf-Krankheiten medizinpopulär gut bekannt ist, sind sich viele Paare nach wie vor der Folgen des Tabakkonsums auf die Fertilität und der Auswirkungen auf die nächste Generation noch zu wenig bewusst [85].

Interessenkonflikt

Keiner.

Relevanz für die Praxis

Paaren mit Kinderwunsch, die Methoden einer assistieren Reproduktion in Anspruch nehmen möchten, ist dringend zu empfehlen, auf den Tabakkonsum zu verzichten, um den Erfolg nicht zu gefährden. Die negativen Auswirkungen des Rauchens auf die potentiellen Nachkommen untermauern diese Empfehlungen.

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Tabelle 1: Schadstoffe im Tabakrauch und ihre Wirkung auf die Fertilität

Schadstoff

Auswirkung

Studien

Nachweisbar in der Follikelflüssigkeit

[20,24,47]

Nachweisbar im Seminalplasma

[22,23]

Verringert die Anzahl an reifen MII-Eizellen

[20,33]

Beeinflusst die Progesteronbildung im Corpus luteum ­negativ

[24]

Anzahl der morphologisch gut qualitativen Embryonen ­korreliert positiv mit der Kotininkonzentration

[64]

Beeinflusst nicht den Östrogenspiegel

[24]

Karzinogen

[16,29]

Verändert die Genaktivitäten des AhR-Rezeptors – beeinflusst das Follikelwachstum

[35,37]

Beeinflusst die zytoplasmatische Reife der Eizellen

[41]

Beeinflusst die Biosynthese von Östrogen in den Kumulus­zellen

[42]

Nachweisbar im Zellkern und Zytoplasma von Achtzell­embryonen

[29]

Reduziert die Dichte der Samenzellen

[26]

Führt zu DNA-Fragmentation in den Samenzellen

[29]

Bewirkt die Bildung von DNA-Addukten

[4,12,37]

Beeinträchtigt nicht die Fertilisierungskapazität der Eizelle

[31]

Beeinträchtigt jedoch die Fertilisierungskapazität der ­Samenzelle

[31]

Führt zu DNA-Deletionen – genotoxisch

[4]


 
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