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Böttcher B, Wildt L  
Nicht-hormonelle Therapieoptionen des klimakterischen Syndroms // Evidence-based facts of non-hormonal treatment of menopausal symptom

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2021; 18 (6): 316-322

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Keywords: klimakterisches Syndrom

Nicht-hormonelle Therapieoptionen des klimakterischen Syndroms*

B. Böttcher, L. Wildt

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 473–81. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern

Aus der Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Department Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Bettina Böttcher, MA, Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Department Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck, A-6020 Innsbruck, Anichstraße 35; E-Mail: bettina.boettcher@i-med.ac.at

Kurzfassung: Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche können in der Menopause einen hohen Leidensdruck bei den betroffenen Frauen auslösen. Häufig werden diese Symptome mit einer Hormontherapie behandelt; jedoch möchten oder dürfen nicht alle Frauen eine Hormontherapie verwenden. Für diese Frauen gibt es nicht-hormonelle Alternativen. Diese umfassen pharmakologische Substanzen wie Antidepressiva, Antikonvulsiva oder Antihypertensiva, Phytopharmaka sowie weitere komplementärmedizinische Ansätze wie Yoga, Sport, Hypnose, kognitive Verhaltenstherapie und Akupunktur. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Datenlage für die pharmakologischen Substanzen ausreichend ist und insbesondere Paroxetin, Venlafaxin, Gabapentin und Clonidin gute Effekte auf die Reduktion vasomotorischer Symptome bei menopausalen Frauen zeigen. Für Phytopharmaka ist die Datenlage schlechter, vor allem, wenn das Studiendesign guten wissenschaftlichen Kriterien entsprechen soll. Die besten Daten gibt es für Isoflavone und Extrakte aus der Traubensilberkerze, die signifikant Hitzewallungen im Vergleich zu Placebo reduzieren. Die komplementärmedizinischen Ansätze, insbesondere Akupunktur, zeigen teils vielversprechende Ergebnisse.

Evidence-based facts of non-hormonal treatment of menopausal symptom. Menopausal symptoms like hot flushes and night sweats can have a great impact on quality of life. As first line, hormonal therapy with estrogens in combination with progestins is used, and shows beneficial effects on these symptoms. Some women, however, have contraindications against hormonal therapy or do not wish to take hormones at all. In these women, alternative treatments are needed to treat vasomotor symptoms. Pharmacologic substances like antidepressants, anticonvulsants or antihypertensive drugs show a significant reduction of these symptoms in menopausal women. Phytopharmaceutical products may show beneficial effects but study designs often do not fulfil strict scientific criteria. Furthermore, dosage and composition of the products may differ considerably. Best data are available for isoflavons and extracts of cimicifuga racemosa. Other alternative therapies like yoga, exercise, hypnosis and acupuncture showed promising results in small studies and may be recommended individually. J Reproduktionsmed Endokrinol 2021; 18 (6): 316–22.

Einleitung

Menopausale Beschwerden umfassen vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche, psychologische Symptome wie Angst, Irritabilität, verringerte Lebensqualität, aber auch Schlafstörungen und urogenitale Probleme (Trockenheit der Scheide, erhöhte Harnfrequenz). Diese können über viele Jahre bestehen bleiben. Vasomotorische Symptome sind im Rahmen des klimakterischen Syndroms der häufigste Grund, weswegen betroffene Frauen medizinische Hilfe suchen. Wenn eine Hormonersatztherapie nicht gewünscht wird oder kontraindiziert ist – beispielsweise bei einem Mammakarzinom in der Vorgeschichte –, kommen alternativ nicht-hormonale und nicht-pharmakologische Interventionen in Betracht.

Diese sollen in dieser Übersicht im Hinblick auf die publizierten evidenzbasierten Daten dargestellt und diskutiert werden. Die Effekte dieser Therapieverfahren auf den Knochen, das kardiovaskuläre System und das Mammakarzinomrisiko sind nicht Gegenstand dieser Arbeit.

Pathophysiologie des klimakterischen Syndroms

Hitzewallungen stellen das Kardinalsymptom klimakterischer Beschwerden dar. Die damit verbundenen vasomotorischen Symptome können mit unterschiedlicher Intensität und mit einer Dauer von bis zu mehr als zehn Jahren auftreten und zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität der betroffenen Frauen führen [1, 2]. Es soll daher zunächst kurz auf Charakteristika und die Pathophysiologie von Hitzewallungen eingegangen werden.

Mit dem Ende der reproduktiven Lebensphase der Frau kommt es durch den Verlust der ovariellen Follikel zu einem Abfall der Östrogenbildung und zu einem Absinken der Östradiolkonzentrationen im Blut. Die erniedrigten Östrogenspiegel führen zu einer Instabilität des Thermoregulationszentrums und zu einer Verengung der thermoneutralen Zone der Temperaturregulation im Zen­tralnervensystem, was sich durch abrupte Veränderungen im Sollwert der Körpertemperatur manifestiert (Abb. 1). Diese Veränderungen des Sollwertes erfolgt in rhythmischer Weise im Abstand von 60–90 Minuten in zeitlicher Beziehung zur pulsatilen LH-Sekretion. Folge der Sollwertverstellung ist die Aktivierung von gegenregulatorischen Mechanismen, welche die Körpertemperatur dem neu eingestellten Sollwert anpassen. Die dazu erforderliche Wärmeabfuhr wird durch eine Erhöhung der Hautdurchblutung, der Pulsfrequenz, durch Schwitzen und andere Mechanismen vermittelt. Da die rhythmischen Veränderungen in der Einstellung des Sollwertes der Körpertemperatur während der Nacht an die REM-Schlafphasen gekoppelt sind, kann es zu erheblichen Störungen der Schlafdauer und der Schlafqualität kommen, die dann wiederum bei längerer Dauer zu Müdigkeit, depressiver Stimmungslage, Nachlassen der Leistungsfähigkeit, Gereiztheit und anderen Veränderungen der Befindlichkeit führen können.

Die neuralen Mechanismen, die durch den Abfall der Östrogenkonzentrationen im Serum aktiviert werden und zu dem Auftreten von Hitzewallungen führen, sind nicht vollständig bekannt. Die Beobachtung, dass Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und Stimulatoren der präsynaptischen ?-2-Rezeptoren zu einer Reduzierung von Hitzewallungen führen, weist darauf hin, dass neben einer Reihe von anderen Neurotransmittern und Modulatoren vor allem adrenerge und serotonerge Mechanismen an ihrer Entstehung beteiligt sind [3, 4].

Daher können Pharmaka oder Phytopharmaka, die in diese Mechanismen eingreifen, auch unabhängig von einer eventuell vorhandenen Östrogenaktivität auf Frequenz und Intensität der Hitzewallungen einen Einfluss haben.

Nicht-hormonelle ­pharmakologische Interventionen

Verschiedene nicht-hormonelle Pharmakotherapien wurden im Hinblick auf die Reduktion klimakterischer vasomotorischer Symptome untersucht, deren Wirkungsmechanismus allerdings noch weitgehend unbekannt ist (Tab. 1). Es handelt sich in allen Fällen um einen „Off-Lable-Use“. Generell sollte mit der niedrigsten Dosierung begonnen werden, um Nebenwirkungen zu minimieren. Wenn diese Therapien abgesetzt werden, ist ein Ausschleichen über ein bis zwei Wochen zu empfehlen. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind limitiert. Eine regelmäßige Evaluation der gewählten Therapie ist ratsam. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer sind bei gleichzeitiger Einnahme von Tamoxifen bei Frauen mit Mammakarzinom wegen Interaktionen nicht zu verwenden. Alle weiteren in Tabelle 1 genannten Interventionen stehen auch Frauen nach Mammakarzinom zur Verfügung.

Auf nicht-klassische endokrine Alternativen wie die Behandlung mit Wachstumshormonen, DHEA, Melatonin, Estetrol und andere direkt endokrin aktive Substanzen soll hier nicht eingegangen werden.

Antidepressiva

SSRI und SNRI

Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer (SNRI) werden bei vasomotorischer Symptomatik eingesetzt. Der pathophysiologische Mechanismus ist auch hier nicht abschließend geklärt [5].

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 165 postmenopausalen Frauen analysierte die Wirksamkeit von Paroxetin auf Hitzewallungen [6]: Paroxetin hatte sowohl in der Dosierung von 12,5 mg (62,2 % Reduktion an Hitzewallungen) als auch in der Dosierung von 25 mg (64,6 % Reduktion an Hitzewallungen) nach sechswöchiger Einnahme einen si­gnifikant besseren Effekt als Placebo-Präparate (37,8 % Reduktion an Hitzewallungen). Typische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Schlafstörungen traten in der höher dosierten Paroxetin-Gruppe häufiger auf, jedoch war das Auftreten dieser Nebenwirkungen nicht statistisch signifikant. Dieselbe Arbeitsgruppe bestätigte diese Ergebnisse in einer doppelblinden, randomisierten Cross-Over-Studie: Die Studienteilnehmerinnen erhielten zunächst 10 mg beziehungsweise 20 mg Paroxetin oder Placebo für vier Wochen und danach die andere Option [7]. Es zeigte sich, dass die Frequenz und die Stärke der Hitzewallungen durch Paroxetin in beiden Dosierungen signifikant gegenüber der Placeboeinnahme reduziert werden konnte (40,6 %/ 45,6 % Paroxetin 10 mg versus 13,7 %/ 13,7 % Placebo und 51,7 %/ 56,1 % Paroxetin 20 mg versus 26,6 %/ 28,8 % Placebo). Die niedrige Dosis Paroxetin wurde von mehr Frauen fortgesetzt, so dass angenommen werden kann, dass diese besser vertragen wurde. Gegenüber der Placebo-Einnahme zeigte sich außerdem eine signifikante Verbesserung der Schlafqualität (p = 0,01).

In einer längeren Anwendung von Paroxetin (7,5 mg) über 12 und 24 Wochen wurde ebenfalls eine signifikante Reduktion der Frequenz an Hitzewallungen im Vergleich zu Placebo und zur Ausgangssituation der Patientinnen (Baseline) in großen randomisierten Studien mit über 1000 Teilnehmerinnen gezeigt [8].

Eine Literaturübersicht bezeichnet Paroxetin als das Antidepressivum mit der besten evidenten Wirksamkeit im Hinblick auf die Reduktion von Hitzewallungen [9].

Ein weiteres Antidepressivum, Sertralin, zeigte nicht so eindeutige Ergebnisse. Zwar wurde unter der Einnahme von 50 mg/d Sertralin eine Reduktion der Frequenz von Hitzewallungen gegenüber Placebo festgestellt, die Intensität der Hitzewallungen wurde jedoch nicht vermindert [10]. Keine signifikante Verbesserung beider Parameter zeigte sich in einer weiteren Studie mit 99 menopausalen Frauen [11], eine weitere Analyse ergab jeweils bei einem Drittel der Frauen eine Verbesserung, keine Veränderung als auch eine Verschlechterung der Symp­tome [12].

Auch ein positiver Effekt von Fluoxetin auf Hitzewallungen ist aus der bestehenden Datenlagen nicht eindeutig abzuleiten. In einer Phase-III-Studie im Cross-Over-Design mit 20 mg Fluoxetin pro Tag bei 81 Frauen, die in der Vorgeschichte ein Mammakarzinom hatten, zeigte sich eine mäßige Reduktion an Hitzewallungen gegenüber der Placeboeinnahme (p = 0,02) [13]. In einer weiteren Studie war kein signifikanter Benefit im Hinblick auf vasomotorische Symptome unter der Einnahme von Fluoxetin und auch Citalopram evident [14]. Allerdings wurde in einer randomisierten Studie mit 100 postmenopausalen Frauen eine Verbesserung der Hitzewallungen unter Einnahme von 20 mg Citalopram im Vergleich zum Ausgangswert und zur Placebogruppe gezeigt (37 % Verbesserung versus 13 % in der Placebogruppe) [15]. Dieser positive Effekt auf Frequenz und Intensität von Hitzewallungen wurde nach sechswöchiger Einnahme (n = 254 Frauen) für drei verschiedenen Dosierungen von Citalopram demonstriert [16].

Auch Escitalopram reduziert die Frequenz und Intensität von Hitzewallungen. Dieses wurde in zwei verschiedenen Dosierungen (10 mg/20 mg) in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Pilotstudie mit 205 Frauen gezeigt [17]. Typische Nebenwirkungen waren Schwindel, Übelkeit und Hyperhidrose.

Eine randomisierte Studie, die Venlafaxin (75 mg pro Tag), einen selektiven Nor­adrenalin-Reuptake-Hemmer, mit 17-?-Estradiol bei 339 Frauen verglich, zeigte bei beiden Substanzen eine 50 %ige Verminderung der Häufigkeit vasomotorischer Symptome [18]. Im Vergleich von zwei verschiedenen Dosierungen von Venlafaxin (37,5 und 75 mg/d) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) bei 218 Frauen war MPA überlegen; darüber hinaus zeigte es ein geringeres Nebenwirkungsprofil im untersuchten Zeitraum [19]. Dieselbe Arbeitsgruppe zeigte in einer weiteren Studie, dass Venlafaxin in drei verschiedenen Dosierungen nach vierwöchiger Anwendung einen besseren Effekt auf die Reduktion vasomotorischer Symptome hatte als Placebo [20]. Typische Nebenwirkungen waren Übelkeit, die mit zunehmender Einnahmedauer nachließ, und Mundtrockenheit, insbesondere bei der höchsten untersuchten Dosierung [20].

In einer gepoolten Analyse von sieben doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit neueren Antidepressiva und mit Gabapentin (siehe unten) zeigte sich, dass Venlafaxin und Paroxetin effektiver wirken als Sertralin und Fluoxetin [21].

Bei Frauen, die eine endokrine Therapie mit Tamoxifen bei Mammakarzinom erhalten, soll eine Einnahme von Fluoxetin und Paroxetin vermieden werden, da über eine Enzyminduktion CYP2D6 die Wirksamkeit von Tamoxifen vermindert wird, indem die Umwandlung in den aktiven Metaboliten Endoxifen inhibiert wird [22].

Gabapentin

Gabapentin ist ein Antikonvulsivum, das auch bei neuropathischen Schmerzen verwendet wird. Der Wirkmechanismus auf vasomotorische Symptome ist nicht abschließend geklärt; es wird vermutet, dass ein direkter Effekt auf hypothalamische Thermoregulationszentren vorliegt [23]. In einer Meta-Analyse von 13 Studien, die insgesamt über 1700 Frauen nach Brustkrebs umfasste, zeigte Gabapentin bei der Gabe von 900 mg täglich eine signifikante Reduktion in Frequenz und Stärke vasomotorischer Symptome [22]. In dieser Dosierung waren die Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit tolerabel.

Einige doppelblinde, placebokontrol­lierte, randomisierte Studien sollen kurz dargestellt werden: Der Effekt von 3 × 300 mg Gabapentin wurde bei 200 menopausalen Frauen untersucht. Nach vierwöchiger Einnahme zeigte sich eine signifikante Abnahme der vasomotorischen Symptome sowohl in der Frequenz als auch in der Intensität (p < 0,001) im Vergleich zur Placebogruppe. In der ersten Einnahmewoche wurden unter ­Gabapentin signifikant mehr Nebenwirkungen wie Schwindel, Unruhe und Schläfrigkeit angegeben, die mit zunehmender Einnahmedauer jedoch abnahmen [24].

Diese signifikante Reduktion vasomotorischer Symptome wurde durch zwei weitere Studien in Zeiträumen von 12 beziehungsweise 24 Wochen bestätigt [25].

Eine weitere Studie untersuchte eine andere Darreichungsform von Gabapentin bei 600 menopausalen Patientinnen [26]. Hierbei erfolgt eine kontinuierliche intestinale Resorption des Medikaments über acht bis neun Stunden. Auch hier zeigte sich gegenüber der Placebogruppe eine signifikante Besserung der Symp­tome nach 12 und nach 24 Wochen. Allerdings wurden in der Gruppe, die Gabapentin einnahm, mehr Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Schläfrigkeit festgestellt.

In einer Cross-Over-Studie wurden Venlafaxin und Gabapentin miteinander verglichen: 68 % der Frauen (n = 38) bevorzugten aufgrund des Nebenwirkungsprofils die Einnahme von Venlafaxin. Der Effekt auf Hitzewallungen war mit einer 66 %igen Reduktion vergleichbar [27].

Bei Patientinnen nach Mammakarzinom wurde dieser Effekt bestätigt, allerdings zeigte sich diese Wirkung nur bei der Einnahme von 900 mg Gabapentin täglich und nicht bei der Einnahme von 300 mg täglich (44 % Reduktion der Hitzewallungen versus 15 % Reduktion bei 300 mg und 15 % Reduktion in der Placebogruppe) [28]. In dieser Studie betrug der Untersuchungszeitraum acht Wochen. Eine weitere Erhöhung der Dosis auf 2400 mg/d zeigte keinen zusätzlichen Benefit, wobei die Anzahl eingeschlossener Patientinnen in dieser Untersuchung gering war.

Eine Aussage über ein Rezidivrisiko eines Mammakarzinoms lässt sich aufgrund der kurzen Studiendauer nicht treffen [21, 29].

In einer Literaturübersicht wird geschlussfolgert, dass Gabapentin eine effektive und gut verträgliche Behandlung von vasomotorischen Symptomen ist. Dieses gilt vor allem für Frauen, die unter nächtlichem Schwitzen und einer dadurch beeinträchtigten Schlafqualität leiden [5].

Eine gute Wirksamkeit in der Reduktion vasomotorischer Symptome konnte auch für Pregabalin in zwei verschiedenen Dosierungen (2 × 75 mg/d und 2 × 150 mg/d) nach sechs Wochen nachgewiesen werden. Die Frequenz an Hitzewallungen nahm signifikant um 50 % in der Placebogruppe, um 65 % in der niedrigdosierten (p = 0,009) und um 70 % in der höher dosierten Gruppe ab (p = 0,007) [30].

Clonidin

Clonidin ist ein zentral wirksames Antihypertensivum, das die präsynaptischen ?2-Rezeptoren stimuliert und dessen Effekte auf klimakterische Symptome seit über 40 Jahren untersucht werden. In aktuelleren Studien wurden bei Patientinnen nach Mammakarzinom folgende Effekte festgestellt:

Die Gabe von oralem Clonidin wurde bei 194 postmenopausalen Frauen mit gleichzeitiger Tamoxifeneinnahme untersucht. Nach acht Wochen zeigte sich eine signifikante Abnahme von Hitzewallungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (38 % versus 24 %, p = 0.006) [31].

Eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie verglich Clonidin und Venlafaxin bei 80 Frauen, die nach Mammakarzinom Tamoxifen erhielten. Beide Medikamente reduzierten signifikant die Frequenz von Hitzewalllungen [32]. Dieser Effekt wurde in einer weiteren Studie bei 60 Frauen bestätigt [33]. Insgesamt zeigt eine Literaturübersicht, dass beide Substanzen das Auftreten von Hitzewallungen gegenüber Placebo signifikant reduzieren; welche Substanz jedoch überlegen ist, wird kontrovers diskutiert [34]. Beispielsweise wurden Hitzewallungen sowohl durch Clonidin als auch durch Venlafaxin signifikant im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen reduziert, wobei der Effekt durch Venlafaxin schneller eintrat [35].

In den oben dargestellten Studien [33, 35] beendeten mehr Patientinnen unter Venlafaxin die Therapie wegen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Obstipation und Appetitverlust. Jedoch sind auch unter Clonidineinnahme die Nebenwirkungen häufig der Faktor, weswegen die Therapie beendet wird. Typische Nebenwirkungen sind Schlafstörungen [31], Obstipation und Mundtrockenheit [34].

Es sollte beachtet werden, dass der Blutdruck unerwünscht auch bei normotonen Patientinnen gesenkt werden kann.

Phytoöstrogene

Phytoöstrogene binden mit unterschiedlicher Affinität an den Östradiolrezeptor. Sie sind in den verschiedensten Pflanzen und Früchten enthalten. Ihre diesbezügliche physiologische Rolle ist weitgehend ungeklärt. Isoflavone (zum Beispiel Genistein, Daidzein) zählen zu den Phytoöstrogenen und sind beispielsweise in Soja und Rotklee enthalten. Weitere Phytoöstrogene sind Coumestane und Lignane [36]. Sie binden mit hoher Affinität an den Östrogenrezeptor und werden als selektive Östrogenrezeptormodulatoren bezeichnet. Der Effekt von Phytoöstrogenen auf vasomotorische klimakterische Symptome wurde in zwei Cochrane-Analysen zusammengefasst [37, 38]. Hierbei konnte kein eindeutig positiver Effekt bei der Analyse von insgesamt 43 Studien von Phytoöstrogenen auf Hitzewallungen und Nachtschweiss festgestellt werden.

Eine Literaturübersicht von sechs systematischen Reviews und Meta-Analysen von 25 randomisierten kontrollierten Studien zeigte widersprüchliche Ergebnisse [39], woraus gefolgert wurde, dass Phytoöstrogene in ausgewählten Patientinnenkollektiven wie Frauen in der frühen natürlichen Menopause mit milden bis moderaten Symptomen angewandt werden können. Insbesondere Studien, die die Anwendung von Isoflavonen untersuchten, wurden in dieser Übersicht zitiert: In den dargestellten Studien [40–43], die einen statistisch signifikanten Effekt auf die Symptomverbesserung zeigten, wurden Isoflavone in Dosierungen zwischen 50 mg und 76 mg pro Tag verwendet, die eingeschlossenen ­Patientinnenzahlen lagen zwischen 75 und 177. Die Studiendauer betrug zwischen 12 und 16 Wochen. Alle Studien hatten eine Placebogruppe zum Vergleich, nur eine verwendete den Kupperman-Index [42], die anderen erhoben die Frequenz an Hitzewallungen pro Tag. Interessanterweise zeigte sich in der asiatischen Bevölkerung eine bessere Effektivität bei leichten Beschwerden als in der europäischen Bevölkerung [45].

Die Stoffwechseleffekte dieser Substanzen werden in dieser Übersicht nicht berücksichtigt. Die pharmakologische Zusammensetzung ist teilweise nur ungenügend standardisiert.

Die Anwendung von Rotklee zeigte in einer placebokontrollierten doppelblinden Studie eine Überlegenheit gegenüber Placebo und reduzierte die selbstberichtete Frequenz an Hitzewallungen um 4,3 täglich (p < 0,01) [46].

Cimicifuga racemosa (Traubensilberkerze)

Cimicifuga-racemosa-Extrakte, die Traubensilberkerze, gehören zu den am besten untersuchten Phytopharmaka. Im Gegensatz zu den oben erwähnten Phytoöstrogenen haben diese Extrakte keine östrogenen Wirkungen. Sie binden auch nicht an den Östradiolrezeptor. In In-vitro-Experimenten mit Mammakarzinom-Zelllinien als auch in Tierversuchen mit Ratten wurde gezeigt, dass alkoholische Extrakte aus Cimicifuga racemosa keine proliferativen Effekte auf das Brustdrüsengewebe ausüben [47]. Auch konnte bei der Frau keine Zunahme der mammographisch gemessenen Dichte des Brustdrüsengewebes nachgewiesen werden [47]. Die Proliferation des Endometriums scheint durch Cimicifuga racemosa-Extrakte nicht beeinflusst zu werden [47]. Des Weiteren sind neuroprotektive Effekte in vitro durch einen Einfluss auf die lokale Östrogensynthese im Gehirn beschrieben [48]. Mögliche Wirkmechanismen bestehen in einer agonistischen Wirkung am Serotonin-Rezeptor [49] und in einer leichten Hemmung am CYP2D6-Enzymsystem [50].

Eine Cochrane-Analyse umfasste 16 randomisierte Studien mit über 2000 Teilnehmerinnen [51]. Jedoch genügen einige dieser Studien nicht den Ansprüchen eines guten wissenschaftlichen Studiendesigns, beispielsweise liegt die Studiendauer teilweise unter zwölf Wochen. Europäische Studien mit Extrakten aus Cimicifuga racemosa unterscheiden sich von amerikanischen Studien oft in der verwendeten Dosis, wodurch die Vergleichbarkeit eingeschränkt ist. Zudem ist die Zusammensetzung der in den USA verwendeten Präparate uneinheitlich. Einige Studien, die strenge wissenschaftliche Kriterien jedoch erfüllen, sollen hier skizziert werden:

In einer randomisierten, placebokontrollierten doppelblinden Schweizer Studie mit 180 Frauen wurden zwei verschiedene Dosierungen des Extrakts der Traubensilberkerze (Ze450) mit Placebo nach zwölfwöchiger Einnahme verglichen [52]. Die Beurteilung der Symptome erfolgte mit dem validierten, mittlerweile aber in die Kritik geratenem Kupperman-Menopausal-Index. Hauptkritikpunkt ist die Zusammensetzung der elf Items, von denen nur Hitzewallungen eine Östrogendefizienz repräsentieren. Es zeigte sich eine signifikante dosisabhängige Verbesserung der Symptome im Vergleich zur Placebogruppe (Dosierung 13 mg: p < 0,0001; Dosierung 6,5 mg: p = 0,0003). Die Medikation wurde gut vertragen. Die Lebensqualität verbesserte sich nach zwölf Wochen, diese wurde aber lediglich mittels einer Visuellen Analogskala und nicht mit standardisierten Fragebögen erhoben.

In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Schweizer Studie, die etablierte Skalen wie den Kupperman-Index und die Menopause-Rating-Skala verwendeten, profitierten Frauen mit ausgeprägten vasomotorischen Symptomen von einer Therapie mit Cimicifuga racemosa im Vergleich mit Placebo [53]. Nach zwölf Wochen zeigte sich in dieser Subgruppe (n = 53) eine Verbesserung der Symptome (p = 0,018) um 47 % unter den Extrakten der Traubensilberkerze und um 21 % unter Placebo, wohingegen sich unter Betrachtung der Gesamtstudiengruppe (n = 122) kein besserer Effekt im Vergleich zur Placebogruppe darstellte.

In einer Beobachtungsstudie wurden nach zwölfwöchiger Behandlung mit Extrakten der Traubensilberkerze signifikante Verbesserungen mit dem Kupperman-Index bei 442 untersuchten Frauen demonstriert (p < 0,001) [54]. Der Effekt war in der höheren Dosierung (13,5 mg) ausgeprägter. Der Vergleich mit einer Placebogruppe fehlt in diesem Studiendesign.

Hierzu diskrepante Ergebnisse zeigten sich in einer randomisierten, doppelblinden Studie mit 351 Frauen, die über ein Jahr entweder Extrakte der Traubensilberkerze allein oder in Kombination mit einer Kräutermischung, dieselbe Kräutermischung in Kombination mit einer sojabasierten Ernährungsberatung, einer hormonellen Hormontherapie mit konjugiertem Östrogen und MPA oder Placebo erhielten [55]. Vasomotorische Symptome wurden mittels der Wiklund-Symptomskala erhoben. Es zeigten sich für die Kräutermischung und die Extrakte der Traubensilberkerze keine Verbesserungen der Symptome im Vergleich zu Placebo. Die Kombination mit einer Ernährungsberatung ergab sogar schlechtere Ergebnisse. Die hormonelle Therapie hingegen zeigte eine signifikante Verbesserung der vasomotorischen Symptome (p < 0,001). Die Autoren schlussfolgerten, dass die Extrakte der Traubensilberkerze ein geringes Potential für die Behandlung vasomotorischer Symptome haben.

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer vierarmigen Studie (n = 89) präsentiert, die Hitzewallungen und nächtliches Schwitzen unter der Therapie mit Extrakten der Traubensilberkerze, des Rotklees und einer hormonellen Therapie mit konjugierten Östrogenen und MPA mit Placebo nach 12 Monaten verglich [56]. Die Reduktion an Symptomen lag für die Extrakte Traubensilberkerze bei 34 %, für die des Rotklees bei 57 %, für die Hormontherapie bei 94 % und für Placebo bei 63 %. Gegenüber den Ausgangswerten war die Symptom­verbesserung für alle Gruppen einschließlich Placebo signifikant. Nebenwirkungen wurden in dieser Phase-II-Studie sorgfältig ­erfasst: Sowohl Extrakte von Rotklee als auch von der Traubensilberkerze gingen nicht mit einem signifikant erhöhten ­Nebenwirkungsprofil einher.

In einer Studie mit 120 perimenopausalen Frauen mit depressiver Symptomatik zeigte sich sowohl eine Besserung der depressiven als auch der vasomotorischen Symptomatik unter der kombinierten Einnahme von Cimicifuga racemosa mit 20 mg Paroxetin im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Paroxetin [57]. Auch eine Kombination von 20 mg Fluoxetin mit Cimicifuga racemosa ergab eine signifikante Verbesserung von Hitzewallungen und nächtlichem Schwitzen gegenüber der alleinigen Einnahme von Cimicifuga racemosa [58].

Nicht-pharmakologische ­Behandlung von vasomotorischen Symptomen

Nicht-pharmakologische Therapieansät­ze stellen eine weitere Möglichkeit der Behandlung von vasomotorischen Symp­tomen dar, auch wenn die Studienlage zu diesen Methoden sehr limitiert ist und oft keine placebokontrollierten Studien durchgeführt wurden

Eine kognitive Verhaltenstherapie kann vasomotorische Symptome um bis zu 50 % verringern. Die Frauen besuchten insgesamt acht Stunden einer kognitiven Verhaltenstherapie in einer Gruppensitzung über vier bis sechs Wochen [59]. Eine weitere Studie zeigte dieses auch bei Patientinnen nach Mammakarzinom; der Effekt hielt für mindestens sechs Monate an [60].

Auch nach Hypnose, die über fünf Wochen eine Stunde lang unter Anleitung und zusätzlich selbständig durchgeführt wurde, reduzierte sowohl Frequenz als auch die Ausprägung vasomotorischer Symptome [61]. Diese Studie war randomisiert – eine Verblindung oder Placebogruppe ist aus naheliegenden Gründen bei dieser Methode nicht durchführbar. Zusätzlich zeigte sich ein positiver Effekt auf Angst und Depression und eine verbesserte Schlafqualität. Aus einer Meta-Analyse wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass ein positiver Effekt von Entspannungs- und Atemtechniken vorhanden ist, weitere Studien zur Validierung allerdings folgen sollten [62].

In einer systematischen Literaturübersicht (Cochrane-Analyse) mit fünf randomisierten Studien, an denen insgesamt 733 Frauen teilnahmen, konnte kein positiver Effekt von Sport auf vasomotorische Symptome oder Schlaf festgestellt werden [63]. In einer randomisierten Studie über 12 Wochen konnte zwar keine Verbesserung der vasomotorischen Symptome durch Sport und Yoga demonstriert werden, aber beide Aktivitäten verbesserten die Schlafqualität und Sport hatte zusätzlich einen positiven Effekt auf die Stimmung [64, 65]. Eine weitere Meta-Analyse von randomisiert-kontrollierten Studien über zwölf Wochen zeigte im Hinblick auf vasomotorische Symptome für Yoga eine Überlegenheit gegenüber anderen Bewegungstherapien; insgesamt wurden menopausale Symptome signifikant reduziert [66].

Eine Cochrane-Analyse mit 16 Studien und insgesamt über 1000 Studienteilnehmerinnen untersuchte den Effekt von Akupunktur im Vergleich zu keiner Behandlung der Symptome, zu Hormontherapie und zu Scheinakupunktur [67]. Akupunktur war weniger effektiv als Hormontherapie, aber zeigte bessere Effekte gegenüber gar keiner Behandlung [67, 68]. Eine weitere Meta-Analyse von zwölf Studien zeigte eine Verbesserung der Frequenz und Ausprägung von Hitzewallungen, Menopause-assoziierten Symptomen und eine Verbesserung der Lebensqualität im Hinblick auf vasomotorische Symptome bei Frauen mit natürlicher Menopause [69]. Im Vergleich von Akupunktur und der Einnahme von Gabapentin und Venlafaxin war der positive Effekt auf Hitzewallungen vergleichbar, allerdings hielt die Wirkung nach Beendigung der Therapie bei Frauen, die Akupunktur erhielten hatten, länger an [70,71]. Hinzu kommen mehr unerwünschte Wirkungen durch die pharmakologischen Therapieansätze.

Zusammenfassung

Die nicht-hormonale Therapie des klimakterischen Syndroms kann als Alternative zu einer Hormontherapie bei Frauen, die diese nicht einnehmen dürfen oder möchten, gelten. Die Datenlage der „Hard Facts“ ist für die verschiedenen alternativen Ansätze unterschiedlich zu beurteilen. Insbesondere für die pharmakologischen Substanzen sind randomisierte, doppelblinde Studien mit einer adäquaten Teilnehmerinnenzahl und Studiendauer verfügbar. Im Hinblick auf Phytopharmaka wird die Beurteilung der vorliegenden Daten durch nicht-standardisierte Zusammensetzungen und Dosierungen erschwert. Zudem ist oft die Anzahl an Probandinnen nicht ausreichend. Dieses gilt vor allem auch für komplementärmedizinische Therapien.

Insgesamt zeigen Paroxetin, Venlafaxin, Gabapentin und Clonidin gute Effekte auf die Reduktion vasomotorischer Symp­tome bei menopausalen Frauen. Die Anwendung von Phytopharmaka und in geringerem Umfang von komplementärmedizinischen Ansätzen kann eine deutliche Besserung der vasomotorischen Beschwerden erbringen und nach individueller Beratung empfohlen werden. Eine regelmäßige Evaluation der Therapieansätze im Hinblick auf ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit sollte erfolgen.

Interessenkonflikt

Keiner.

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Tabelle 1: Nicht-hormonelle pharmakologische Therapieoptionen des klimakterischen Syndroms und deren empfohlene Dosierung

Antidepressivum

Antidepressivum

Antikonvulsivum

Antihypertensivum

SNRI

Paroxetin 10/20 mg

Venlafaxin 37,5 mg (–150 mg)

Gabapentin
3 × 300 mg

Clonidin 0,15 mg

Sertralin 50 mg

Pregabalin
2 × 75/150 mg

Citalopram 20 mg

Escitalopram 10/20 mg

Legende: SSRI= selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer; SNRI= selektive Noradrenalin Reuptake-Hemmer


 
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