Krause und Pachernegg
Verlag für Medizin und Wirtschaft
Artikel   Bilder   Volltext

Mobile Version
A-  |   A  |   A+
Werbung
 
HTML-Volltext
Mueck AO  
Klinische Beurteilung der Gestagene in der Menopausalen Hormontherapie (MHT) // Clinical evaluation of progestogens used in Menopausal Hormone Therapy (MHT)

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2022; 19 (1): 18-26

Volltext (HTML)    Summary   




Keywords: GestagenMenopauseMHT

Klinische Beurteilung der Gestagene in der Menopausalen Hormontherapie (MHT)*

A. O. Mueck

*Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 2021; 78(8): 447–55. © 2021. Mit freundlicher Genehmigung des Hogrefe Verlags, Bern

Aus dem Department für Frauengesundheit, Universitätskliniken Tübingen, Deutschland und Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, China

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Alfred O. Mueck, Department für Frauengesundheit Universitätskliniken Tübingen, D-72076 Tübingen, Calwer Straße 7; E-Mail: alfred.mueck@med.uni-tuebingen.de

Die primäre Indikation für die Verwendung von Gestagenen in der MHT ist die Vermeidung eines Estrogen-bedingten Risikos für ein Endometriumkarzinom. Progesteron hat die geringste endometriale Effektivität, wird jedoch zunehmend (zusammen mit transdermalem Estradiol) eingesetzt, wegen vaskulärer und metabolischer Neutralität und möglicherweise einem geringeren Brustkrebsrisiko. Diesbezüglich weitgehend vergleichbar ist Dydrogesteron, Retroisomer des Progesterons, jedoch mit stärkerer endometrialer Wirksamkeit. Es werden jedoch auch andere Gestagene (inklusive Tibolon) eingesetzt, um androgene, anti-androgene und anti-­mineralokortikoide „Partialwirkungen“ auszunutzen. Auf Basis der „Womens’ Health Initiative“-Studie muss durch die Gestagenkomponente mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs und koronare Herzerkrankungen gerechnet werden. In Beobachtungsstudien wird dies für unterschiedliche Gestagene bestätigt, möglicherweise auch ein durch Gestagen erhöhtes Insultrisiko. Gestagen-bedingte kardiovaskuläre Risiken lassen sich durch einen frühen Behandlungsbeginn mit jeder Form der MHT reduzieren, beziehungsweise kann sogar mit einer Prävention gerechnet werden. Bleibt als wichtigstes Risiko das Brustkrebsrisiko. Da sich dieses mit keiner Form einer MHT ausschließen lässt, wird vorgeschlagen, künftig ein Screening hinsichtlich bekannter Mechanismen der hormonbedingten Brustkrebsentstehung durchzuführen, zumindest für Patientinnen mit erhöhtem Risiko. Dazu werden neue eigene Forschungsergebnisse beschrieben.

Clinical evaluation of progestogens used in Menopausal Hormone Therapy (MHT). Primary indication for progestogens in MHT is to avoid estrogen-induced endometrial cancer. Progesteron has the least endometrial efficacy but is used increasingly (together with transdermal estradiol) because it is neutral in vascular and metabolic systems and possibly may have a lower risk of breast cancer. Comparable is dydrogesterone, the retro-isomer of progesterone, but with higher endometrial efficacy. However, also other progestogens (including tibolone) are used to take ad vantage of the androgenic, anti-androgenic and anti-mineralocorticoid “partial effects”. Based on the results of the Women‘s Health Initiative Study the use of progestogens in MHT can cause an increased risk of breast cancer and coronary artery dis- ease. Using different progestogens this is confirmed in various observational studies, which also suggest an increased progestogen-dependent risk of stroke. Since with every MHT early start can reduce cardiovascular risk or even act preventive, the decisive question remains, if there may be a screening regarding already known mechanisms for hormone-dependent development of breast cancer, at least for patients with increased risk of breast cancer. For this, new own research results are described. J Reproduktionsmed Endokrinol 2022; 19 (1): 18–26.

Einleitung

Die primäre und zumeist einzige Indikation zur Verordnung eines Gestagens im Rahmen einer Menopausalen Hormontherapie (MHT; Hormone Replacement Therapy, HRT) ist die Zugabe zur Estrogensubstitution zur Verhinderung eines Endometriumkarzinoms. Für hysterektomierte Frauen soll daher nach den gängigen Empfehlungen (zum Beispiel S3-HRT-Leitlinie [1], Konsensus des Zürcher Kreises und von neun gynäkologisch-endokrinologischen Gesellschaften [2]) die Addition eines Gestagens zur Estrogenbehandlung, eigentliche Wirkkomponente der MHT, entfallen. Dies ist wesentlich damit begründet, dass die Gestagene nur wenig zusätzliche positive Effekte bewirken (zum Beispiel Verstärkung der Estrogenwirkung in der Reduktion vasomotorischer Beschwerden), andererseits die meisten Risiken durch die Gestagenkomponente bedingt sind, insbesondere kardiovaskuläre Risiken und vor allem das Brustkrebsrisiko. In Einzelfällen kann jedoch wegen spezieller erwünschter Effekte auch für hysterektomierte Frauen eine Kombination mit einem Gestagen erfolgen, zum Beispiel mit oralem Progesteron, um eine Sedation zu bewirken.

Aus Sicht der MHT sind Gestagene definiert als Sexualsteroide, welche in der Lage sind, ein unter Estrogen proliferierendes Endometrium sekretorisch zu transformieren und bei kontinuierlich-täglicher Kombination zu atrophisieren. Dies bedeutet, dass Gestagene in der MHT nicht als Monotherapie verwendet werden, mit seltenen Ausnahmen, zum Beispiel um im Falle von Blutungspro­blemen durch Estrogen hyperproliferiertes Endometrium zu transformieren und durch Provokation von Gestagenentzugsblutungen „abzubluten” (sogenannte „hormonale Kürettage”). Vergleichbare Indikationen ergeben sich in anderen Einsatzgebieten wie in der Kontrazeption oder Endometriosetherapie, wobei hier aber andere Eigenschaften der Gestagene entscheidend sind, wie Ovulationshemmung beziehungsweise Wirkungen auf Endometrioseherde oder Entzündungsprozesse.

Pharmakologie der Gestagene

Die Gestagene werden nach ihrer chemischen Struktur in Progesteron-Derivate (Progesteron, Retroisomer Dydrogesteron, Medrogeston und Pregnane = 17-Hydroxy-Progesteron-Derivate) und Nortestosteron-Derivate (Estrane und Gonane) klassifiziert. Drospirenon wird eigenständig einer dritten Substanzklasse, den Spirolactonen, zugeordnet. Dienogest wird zu den Nortestosteron-­Derivaten gezählt, obwohl es anstatt einer 17alpha-Ethinylgruppe eine 17alpha-­Cyanomethylgruppe hat [3]. Das 19-Nor-Progesteron-Derivat Nomegestrolazetat ist nur für die Kontrazeption eingeführt, aber in anderen Ländern auch in der MHT [4].

Für die therapeutische Anwendung der Gestagene wird häufig die Einteilung nach deren Partialwirkungen zugrunde gelegt [5], obwohl diese primär experimentell in vitro und in Tierversuchen bestimmt wurden. Sie haben jedoch auch klinische Relevanz. In Tabelle 1 sind eigene Erfahrungen beziehungsweise Daten aus klinischen Studien berücksichtigt, wobei die üblichen klinisch verwendeten Gestagendosen zu Grunde gelegt werden.

Zum Beispiel kann man bei Vorliegen einer eher psychonervösen Minussymp­tomatik (depressive Verstimmungen, Antriebs-, Konzentrationsschwäche, Leistungs- und Gedächtnisverminderung usw.) oder bei sexueller Dysfunk­tion (Libidostörungen) Gestagene mit androgener Partialwirkung empfehlen, die allerdings in den in der MHT üblichen Dosierungen relativ schwach ausgeprägt sind, das heisst, man sollte sie für diesen Effekt in freier Kombination höher dosieren. Für einen Einsatz dafür eignet sich am besten Tibolon, das als Prodrug nur über bestimmte Metaboliten wirkt, mit Estrogeneffekt und Gestagenmetaboliten vom Norethisteron-Typ mit starker an­drogener Partialkomponente [6]. Des Weiteren ergibt sich eine klinisch relevante androgene Wirkung durch die Senkung des SHBG mit der Folge der verstärkten Freisetzung von freiem (biologisch aktivem) Testosteron. Da wir in unserer Menopausenklinik in Peking häufig Frauen mit „Minussymptomatik” oder sexueller Dysfunktion haben, setzen wir von den ca. 250–300 Patientinnen, die wir täglich mit einer MHT behandeln, bei ca. 10 % Tibolon mit großem Erfolg ein, unter Beachtung der bekannten Risiken wie vor allem Insultrisiko bei Beginn im hohen Alter, die aber vergleichbar wie mit konventioneller MHT ist. Auch das Brustkrebsrisiko liegt nicht höher, eher niedriger; in der randomisiert placebokontrolliert durchgeführten dreijährigen Studie LIFT (n = 4538) war es sogar signifikant erniedrigt. Die häufig zitierte Studie LIBERATE erfolgte mit Frauen nach Mammakarzinom, wobei Tibolon ein erhöhtes Rezidivrisiko gezeigt hat, wie dies aber auch mit konventioneller MHT zu erwarten wäre. Nur eine MHT mit Progesteron oder seinem Retroisomer Dydrogesteron dürfte im Risikoprofil niedriger liegen, kann aber nicht die Vorteile von androgenen Effekten bieten (Übersicht zur Pharmakologie und Studien für Tibolon zum Beispiel in [6]).

Es kann demnach durchaus lohnenswert sein, im individuellen Fall vom derzeitigen „Goldstandard” – Verwendung des physiologischen Progesterons – abzuweichen. So wird man bei hyperandrogenämischen Konstellationen (klinisch oft mit Seborrhoe, Hirsutismus und Akne verbunden) eher antiandrogen wirkende Gestagene verwenden, letztere besonders bei PCOS in der Anamnese. Hier hat sich Cyproteronacetat (CPA) bewährt, das allerdings mit 1 mg/Tag in den eingeführten MHT-Präparaten unterdosiert ist, auch was die endometriale Aktivität betrifft (häufiger Blutungsprobleme). Auch Chlormadinonacetat (CMA) verwenden wir für eine anti-androgene Wirkung in höheren Dosen als die üblichen 2 mg/Tag, vor allem bei adipösen Frauen (zum Beispiel 5–6 mg/Tag), während Dienogest in den mit 2 mg/Tag eingeführten Präparaten bereits gut anti-androgen wirksam ist. Klinisch relevante Hyperandrogenämie findet sich auch häufig bei metabolischem Syndrom und diabetischer Stoffwechsellage – eine Konstellation, in der zum Beispiel die Verwendung von oralem Estrogen (stimuliert SHBG) kombiniert mit einem anti-androgenen Gestagen gegenüber einer MHT mit transdermalem Estradiol (kein Effekt auf SHBG) plus Progesteron überlegen ist.

Eine glukokortikoide Komponente wird bei diabetischer Stoffwechsellage sowie aufgrund möglicher Hochregulierung von Thrombinrezeptoren als nachteilig beurteilt, letzteres, falls Frauen mit Disposition zur Venenthrombose behandelt werden. Relevant wird diese Partialwirkung bei hohen Dosierungen von Medroxyprogesteronacetat (MPA), das als Depotpräparat in der Kontrazeption Venenthrombosen gezeigt hat, im Gegensatz zu allen anderen als Monosubstanzen eingesetzten Gestagenen. Demgegenüber kann die anti-mineralokortikoide Partialwirkung vor allem von Drospirenon mit der spezifischen Hemmung von Aldosteronrezeptoren dann Vorteile bringen, wenn Frauen mit prädisponierter Störung im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System behandelt werden, wie man dies bei Vorliegen von Ödemen und für 10–20 % der Hypertonien annimmt, möglicherweise auch bei bestimmten Formen des prämenstruellen Syndroms [7]. In seltenen Fällen kann allerdings diese Wirkung auch nachteilig werden, sicher relevant bei eingeschränkter Nierenfunktion, Exsikkose-Disposition oder Gefahr einer Hyperkaliämie (Kalium-sparende Antihypertensiva).

Klinische Relevanz der Pharmakokinetik

Häufig vergessen im pharmakologischen Profil werden mögliche Unterschiede in der Pharmakokinetik, die durchaus klinische Relevanz haben können. So müssen alle Gestagene mit langen Halbwertzeiten (um/über 30 Stunden) initial kumulieren, wie CMA, CPA, Drospirenon und Nomegestrolacetat, was allerdings für die üblichen Dosierungen in den eingeführten Präparaten bereits berücksichtigt ist, das heisst der „steady state”, der nach ca. 5 Halbwertzeiten erreicht wird, liegt innerhalb der therapeutischen Breite. Vorsicht ist hier wiederum bei eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Andererseits sind CMA und CPA als die beiden Gestagene mit Chloratomen stark lipophil und können sich, gerade auch wegen der langen Halbwertzeiten, im Fettgewebe anreichern. In der Kontrazeption ist dies bei Adipositas im Zusammenhang mit der Ovulationshemmdosis zu berücksichtigen, für die MHT kann eine höhere Dosierung zur Verstärkung der endometrialen Wirkung notwendig werden, vor allem, falls Spottings und Durchbruchblutungen auftreten.

Auch für andere pharmakodynamische Wirkungen sind Unterschiede in der Pharmakokinetik durchaus von Bedeutung, beispielhaft dargestellt in den Abbildungen 1a, b und Abbildung 2. Norethisteronazetat und Levonorgestrel können mittels Kombi-Pflaster transdermal verabreicht werden, wobei sich eine völlig unterschiedliche Kinetik bezüglich Spitzenkonzentration (peaks, Cmax) und „Area Under Curve” (AUC) ergibt (Abb. 1a) [8]: Die Spitzen bei oraler Gabe können bewirken, dass in der Gestagenphase der schnelle vasodilatatorische (kardiovaskulär günstige) Estrogeneffekt antagonisiert wird, wobei dies nur bei vorgeschädigten Gefäßen relevant wird, da bei intaktem Endothel reaktiv eine vasodilatorische Gegenreaktion durch Freisetzung von NO, Prostacyclin und Serotonin erfolgt [7, 8]. Eine Vasokon­striktion wird vermieden durch transdermale Gestagengabe (Abb. 1b) [9], wobei die AUC (maßgeblich für langsamere, nicht-genomische Effekte), in denen über drei bis vier Tage ein Kombipflaster geklebt wird, ausreicht, um eine adäquate Endometriumprotektion zu gewährleisten. Letzteres wurde durch zwei eigene Studien mit Endometriumbiopsien vor und nach einjähriger Behandlung nachgewiesen, Voraussetzung für die Einführung dieser Kombipflaster [10, 11].

Unterschiedliche Effekte, bedingt durch eine unterschiedliche Pharmakokinetik wie im Vergleich von oraler und transdermaler Gestagenapplikation konnten wir auch für andere vaskuläre Prozesse nachweisen, wie hinsichtlich der Entstehung bzw. auch Destabilisierung arteriosklerotischer Plaques [12], was in einem ausführlichen Editorial von T. B. Clarkson und R. H. Karas, beide unumstrittene „Päpste” in der kardiovaskulären Hormonforschung, als wegweisend für die Erforschung der Mechanismen kardiovaskulärer Risiken herausgestellt wurde [13]. Beispielhaft zeigt dafür auch Abbildung 2 aus der tierexperimentellen Forschung der Clarkson-Gruppe selbst, dass die Antagonisierung der Estrogen-bedingten Reduktion von arteriosklerotischen Plaques (bahnbrechende Untersuchungen zum Nachweis einer kardiovaskulären Prävention) mit MPA dosisabhängig erfolgt [14]. Mit Progesteron wurde diese negative Gestagenwirkung in gleichartigen Tierversuchen nicht nachgewiesen, woraus hervorgeht, dass die Wahl der Gestagenkomponente für kardiovaskuläre Risiken entscheidend ist. Leider ist aber nicht in jedem Fall die Wahl von Progesteron die beste Lösung.

Gestagene primär not­wendig zur Endometriumprotektion

Die endometriale Effektivität von Progesteron ist geringer im Vergleich zu synthetischen Gestagenen [2]. Die primäre Indikation für den Gestagenzusatz ist jedoch die Endometriumprotektion. Es sollte daher bei Verwendung von Progesteron besonders auf irreguläre Blutungen geachtet und gegebenenfalls häufiger vaginalsonographisch kontrolliert werden. Im Zweifelsfall kann ein „Gestagentest” mit einem synthetischen Gestagen (zum Beispiel 4–6 mg Chlormadinonacetat über zehn Tage) eine „hormonelle Kürettage” bewirken und so eine bestehende Endometriumhyperproliferation therapiert werden [15]. In zwei Studien wurden erhöhte Risiken für Endometriumhyperplasien beziehungsweise Endometriumkarzinom gesehen (E3N- und EPIC-Studie), vermutlich allerdings bedingt durch zu kurze Progesteronanwendungen oder/und zu niedriger Dosierung. Sorgfältiger durchgeführte Studien mit genau vorgeschriebener (und protokollierter) Dosierung und Behandlungsdauer (fehlend bei der E3N- und EPIC-Studie), wie etwa die randomisierte placebokontrollierte PEPI-Studie, haben dieses Risiko bei sequentieller Verwendung von oralem Progesteron nicht gezeigt [16, 17]. Eine systematische Analyse von 40 Studien kommt zum Schluss, dass die Kombination Estradiol plus Progesteron endometrial sicher ist, falls orales Progesteron sequentiell mit 200 mg/Tag über 12–14 Tage beziehungsweise kontinuierlich jeden zweiten Tag mit 100 mg/Tag vaginal verwendet wird [17]. Die stärkere Wirkung bei vaginaler Applikation beruht darauf, dass durch einen uterinen „First-pass-Effekt” mehr Progesteron in das Endometrium eingeschleust wird [16]. Ausdrücklich sei darauf hingewiesen, dass die transdermale Applikation von irgendwelchen Progesteron-Aufbereitun­gen, die von manchen Apotheken angeboten werden, potenziell zum Beispiel bei Hitzewallungen wirken können, aber in Gegenwart von Estrogen (endogen und/oder extern) keinen ausreichenden Endometriumschutz gewährleisten [18], das heißt, dann auch im Falle eines Endometriumkarzinoms forensisch problematisch sind [19].

In der amerikanischen REPLENISH-Studie (noch nicht erfasst in der genannten systematischen Analyse [17]), randomisiert placebokontrolliert durchgeführt mit vier verschiedenen oralen fixen Estradiol/Progesteron-Kombinationspräparaten (1/100; 0,5/100; 0,5/50; 0,25/50 mg/ Tag), zeigten sich unter der einjährigen Behandlung bei hohen Patientenzahlen (ca. 300/Gruppe) keine Endometrium­hyperplasien [20]. Somit ergibt sich wohl für die meisten Frauen auch mit einer oralen Progesteronzugabe eine ausreichende endometriale Sicherheit [21]. Die in der REPLENISH-Studie angewandten oralen Estradiol/Progesteron-Kombinationspräparate sind in Europa noch nicht eingeführt. Unabhängig davon stellt sich in der Praxis häufig die Frage der Wahl des ­Gestagens in Art und Dosis bei Kombination mit einer transdermalen Estradiolsubstitution (Pflaster, Gel, Spray) aufgrund deren besonderer Vorteile, was an anderer Stelle ausführlich dargestellt wurde [16]. Dabei können durchaus auch andere Gestagene als Progesteron oder Dydrogesteron in Frage kommen, beispielsweise, um spezielle Partialwirkungen auszunutzen (siehe oben). Tabelle 2 wurde anlässlich der Einführung des Estradiolsprays erstellt. Diese Empfehlungen können auf Pflaster und Gele erweitert werden, wenn man davon ausgeht, dass ein Spraystoss ca. 25 µg/Tag, zwei ca. 50 und drei ca. 75–100 µg/Tag entspricht. Die Empfehlungen berücksichtigen die eigenen klinischen Erfahrungen und ein ausführliches Literaturstudium (detaillierte Übersicht [22]). Im Wesentlichen wird auch die Verträglichkeit der Gestagene berücksichtigt, das heißt, höhere mögliche Dosierungen für Progesteron und Derivate.

Wichtigste Ergebnisse aus der WHI-Studie

Als beste Evidenz für die Einschätzung des Risikoprofils von Gestagenen gelten ­immer noch die Ergebnisse aus der „Women Health Initiative”-Studie (WHI-Studie), die einzige placebokontrollierte Doppelblind-Studie, ausreichend gepowert für die wichtigsten klinischen Endpunkte, wobei allerdings nur MPA verwendet wurde, in Kombination mit „conjugated equine estrogens”, CEE. Der Vergleich der kombinierten Studie mit dem Estrogen-Mono-Arm (Tab. 3) zeigt, dass die Gestagenkomponente das Risiko für Brustkrebs, koronare Herzerkrankungen (KHK) und Demenz erhöht, während Estrogen-Mono das Brustkrebsrisiko sogar um ca. 30 % senken konnte [23–25], signifikant für die Frauen, die sicher die Estrogene eingenommen hatten („Per-Protokoll-Analyse”) [26]. Sowohl für die beiden primären Interventionsstudien [23, 24] als auch für verschiedene Follow-up-Auswertungen gibt es zahlreiche Nachpublikationen, wobei sicher gezeigt werden konnte, dass das kardiovaskuläre Risiko vor allem altersabhängig stark ansteigt, bei Beginn unter 60 Jahre mit Estrogen-Mono gesenkt werden kann, und als Gestagen-bedingtes Risiko für alle Altersgruppen das Brustkrebsrisiko bleibt. Tabelle 4 zeigt einen Altersvergleich nach absoluten Zahlen [27].

Eine Follow-up-Auswertung kumulativ über 18 Jahre [28] bestätigt dies für die Mortalität, kardiovaskulär nicht erhöht, aber ein bei Gestagenzusatz erhöhtes Brustkrebsrisiko, mit knapper Verfehlung der Signifikanz (HR 1,44; 95-%-CI: 0,97–2,15). Die Inzidenz von Brustkrebs wurde kürzlich für eine Auswertung nach 20 Jahren publiziert [29] und zeigte eine signifikante Risikoerhöhung mit der kombinierten MHT (HR 1,28; 95-%-CI: 1,13–1,45; P < 0,001), und für die Estrogen-Monotherapie signifikante Reduktion der Inzidenz (HR 0,78; 95-%-CI: 0,65–0,93) und Mortalität (HR 0,60; 95-%-CI; 0,37 –0,97). Interessanterweise war in der Follow-up-Auswertung ein Gestagen-bedingt erhöhtes Alzheimer-/Demenz-Risiko nicht mehr nachweisbar (HR 0,93, 95-%-CI: 0,77–1,11) [28]. Mehrere Beobachtungsstudien zeigen den präventiven Effekt einer MHT vor allem bei frühem Beginn und vor allem für vaskuläre Demenzen, beispielsweise eine Auswertung von 489.100 Frauen aus dem finnischen Register mit Reduktion der Mortalität mit Estrogen allein und mit kombinierter MHT, unabhängig von der Art des Gestagens [30].

Bleibt somit als wesentliches Gestagen-abhängiges Risiko das Brustkrebsrisiko und KHK, letzteres vor allem bei Beginn im Alter über 60 Jahre. Da WHI-analoge Studien mit anderen MHT-Regimen leider nicht durchgeführt wurden, müssen Beobachtungsstudien zeigen, ob sich diese Risiken reduzieren lassen [31].

Kardiovaskuläre Prävention bei frühem Beginn

Hunderte von experimentellen Studien in vitro, in vivo und klinisch zeigen günstige Estrogeneffekte im metabolischen System (vor allem Lipid-, Glukose-Stoffwechsel), die durch synthetische Gestagene dosisabhängig antagonisiert werden können, während sich Progesteron und auch sein Retroisomer Dydrogesteron metabolisch und vaskulär weitgehend neutral verhalten (Übersicht zum Beispiel [32]). Wie eingangs dargestellt, gibt es jedoch verschiedene Gründe, auch andere Gestagene einzusetzen und aus Sicht des kardiovaskulären Risikos spricht prinzipiell auch wenig dagegen, da dieses Risiko unter Berücksichtigung des „Window of Opportunity” vermieden werden kann: Mindestens 30 Beobachtungsstudien haben unabhängig von der Art der MHT eine Prävention für koronare Herzerkrankungen (KHK) gezeigt, falls früh, das heißt optimal innerhalb von fünf, maximal zehn Jahren nach der Menopause, eine MHT begonnen wurde, während bei späterem Beginn mit einem erhöhten Risiko gerechnet werden muss.

„Window of Opportunity” bedeutet Beginn der MHT, solange sich arterielle Plaques noch nicht gebildet haben, die estrogen- und gestagenabhängig destabilisiert werden können, und solange die arteriellen Gefäße den vasokonstrik­torischen Gestageneffekt durch reflektorische Vasodilatation beantworten können beides Voraussetzung für eine kardiologische Entlastung und damit für die Prävention [7, 12–14, 33]. Klinisch wurde das zum Beispiel in der placebokontrollierten „Early vs. Late Inter­vention Trial with Estradiol”- (ELITE-) Studie (n = 643) gezeigt [34], in der die Progression einer Arteriosklerose bei Beginn unter sechs Jahren im Vergleich zu über sechs Jahre mit Estradiol/Progesteron reduziert wurde. Die Osteoporosis Prevention Study (DOPS) [35] zeigte eine 52%ige signifikante Reduktion von Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Mortalität bei Beginn bereits in der Perimenopause oder innerhalb von zwei Jahren danach und prospektiver Beobachtung über zehn Jahre, wobei Estradiol mit Norethisteronacetat (NETA) kombiniert wurde, obwohl dieses Gestagen in seinen metabolischen und vaskulären Wirkungen als besonders ungünstig einzustufen ist. Der frühe Beginn, weniger die Wahl der Gestagenkomponente, ist somit das entscheidende Vorgehen, ein kardiovaskuläres Risiko unter MHT zu vermeiden beziehungsweise die gute präventive Wirkung der Estrogenkomponente für KHK zu erhalten. Wenigstens vier Meta-Analysen und ein systematischer Cochrane Review haben dies bestätigt [36].

Bewertung der Gestagene hinsichtlich Insult- und Thrombose-Risiko

Im Gegensatz zur KHK sind die Daten für Hirninsult kontrovers. Die Risiko­erhöhung in der WHI ist nicht von der Gestagenkomponente abhängig, anders als (allerdings spärliche) Ergebnisse aus Beobachtungsstudien. So zeigte sich in einer Fall-/ Kontroll-Auswertung (n = 3.144 / 12.158) aus einer französischen Datenbank kein Risiko bei Kombination mit Progesteron oder -Derivaten, aber eine signifikante Risikoerhöhung mit NETA-Derivaten [37]. In einer Auswertung aus dem finnischen Register (n = 489.105) war dagegen die Mortalität für Hirninsult reduziert, aber unabhängig vom MHT-Typ und Behandlungsbeginn [38]. Von großer praktischer Bedeutung ist eine Auswertung aus dem gleichen Register, wonach bei plötzlichem Absetzen unter einem Jahr nach Beginn einer MHT die Mortalität kardial und vor allem durch Hirninsult signifikant erhöht wird [33], was die Autoren mit Destabilisierung arterieller Plaques und/ oder reflektorischer Vasokonstriktion erklären, wie wir früher bereits aufgrund eigener experimenteller Daten befürchtet haben [12, 13, 32].

Für den kardiovaskulären Bereich bleibt noch die Frage des Risikos für venöse Thromboembolien (VTE), die insofern einfach zu beantworten ist, als dass bei erhöhtem Risiko essenziell Estradiol transdermal zu verabreichen ist [16]. Hier ist somit im Allgemeinen eine freie Kombination mit einem Gestagen zu wählen (Tab. 2), wobei es Hinweise aus der ESTHER- und EN3-Studie gibt, dass mit Progesteron- und Pregnan-Derivaten im Gegensatz zu NETA-Derivaten das VTE-Risiko nicht erhöht wird [39, 40]. Die Verwendung von transdermalem anstatt oralem Estradiol kann auch das Insultrisiko reduzieren [37,41]. Obwohl für das Risiko für VTE und Insulte weitere Studien wünschenswert bleiben, wird insgesamt die Kombination von transdermalem Estradiol mit Progesteron zumeist als „Goldstandard der MHT” gesehen, speziell aber auch mit der Erwartung eines im Vergleich zu anderen MHT-Regimen reduzierten Brustkrebsrisikos [16].

Ausblick: Screening für ­Mechanismen der Brustkrebsentstehung?

Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos speziell durch die Gestagenkomponente einer MHT muss nach Ergebnissen der WHI [23, 26, 28, 29] als gesichert gelten, zu sehen auch in über 20 Beobachtungsstudien (Übersicht mit verschiedenen Gestagenen [42]). Die kürzliche Meta-Analyse der „Collaborative Oxford Group“ kann allerdings zu dieser Fragestellung nur eingeschränkt herangezogen werden, da circa 40 % der Daten aus der „Million Women Study“ stammen [43], die bereits nach ihrer Erstpublikation und dann immer wieder [44] als die schlechteste Beobachtungsstudie beurteilt wird. Insbesondere ist aus dieser Meta-Analyse eine Bewertung von Progesteron nicht möglich, da von den insgesamt 143.887 Frauen mit Brustkrebs nur 50 mit Progesteron behandelt wurden. Diese Fragestellung ist jedoch erstrangig, da Beobachtungsstudien für die Kombination mit Progesteron auf ein im Vergleich zu synthetischen Gestagenen geringeres Risiko hinweisen (systematischer Review bei Auswertung von 19 Studien [45]). Allerdings wurde in der Nachbewertung der E3N-Studie nach histologischem Typ für lobuläre Karzinome ein Trend für ein höheres Risiko bei Behandlungszeiten über fünf Jahre gesehen [46]. Diese Risikoerhöhung ist biologisch plausibel, da ein Metabolit des Progesterons (potenziell aus anderen Ursachen vorhandene) Brustkrebszellen stimulieren kann, falls weitere zelluläre Voraussetzungen für eine hormoninduzierte Proliferation vorliegen.

Wir haben dazu selbst sehr eingehend in den letzten ca. zehn Jahren geforscht (Übersicht [42]). Ermutigt durch Editorials in einschlägigen Journals zu unseren ersten In-vitro-Publikationen, mit der Diskussion, dass unsere Ergebnisse die Risikoerhöhung in der WHI-Studie erklären könnten [47], konnten wir in ca. einem Dutzend publizierter Studien mit unterschiedlichen Brustkrebszellkulturen und auch Tierversuchen zeigen, dass bestimmte membranständige Rezeptoren von Brustkrebszellen proliferierende Gestageneffekte verstärken können und sich dabei Progesteron weitgehend neutral verhält. Zuletzt haben wir klinisch in Studien mit über 500 Brustkrebspatientinnen nachweisen können, dass deren Expression insgesamt auf eine schlechtere Prognose hinweist. Diese Rezeptoren, die wir zuerst direkt im Brustkrebsgewebe bestimmt hatten [48], konnten wir kürzlich nun auch im Blut nachweisen [49].

Da offensichtlich mit keiner MHT ein Risiko für Brustkrebs ausgeschlossen werden kann, ist somit unsere Empfehlung, Frauen, die auf Grund bekannter Risikofaktoren (genetisch, Adipositas, Rauchen, hoher Alkoholkonsum u. a.) für ein höheres Risiko prädisponiert sind, eine geringere Abwehr hinsichtlich der Entstehung von Brustkrebs zu entwickeln, hinsichtlich solcher und anderer erkannter Gestagen- beziehungsweise hormonabhängigen Mechanismen zu screenen. Als weiteres Beispiel aus eigener Forschung sei die Bildung bestimmter, von der WHO als „karzinogen“ beschriebener Estrogenmetaboliten genannt. Sogenannte Catecholestrogene können intermediär zu Semichinon/Chinon-Estrogenmetaboliten reagieren, welche deletäre DNA-Destruktionen mit folgenden Punktmutationen in den Replikationsphasen induzieren, die dann zu Brustkrebszellen führen können [50]. Dies erfolgt allerdings nur zusammen mit exzessivem und aufgrund defekter Enzymsysteme ungebremstem oxidativen Zellstress, zum Beispiel bedingt durch industrielle Umweltgifte [50]. Wir konnten für postmenopausale Frauen zeigen, dass mit transdermaler Estrogenapplikation die Produktion von Präkursoren der deletären Chinone/Semichinone vermieden wird. Nach unserer Einschätzung kann die Wahl von transdermalem Estradiol zum Beispiel klinisch relevant für Frauen sein, die rauchen oder die in einer Umgebung mit Umweltverschmutzung leben müssen, welche den für diesen Mechanismus der Brustkrebsentstehung notwendigen zusätzlichen oxidativen Zellstress liefert. Voraussetzung für diese karzinogen Mechanismen sind allerdings defekte karzinoprotektive Zellsysteme, zum Beispiel auf Grund von genetischen Polymorphismen, die in einigen Zentren im Sinne eines Screenings bereits bestimmt werden. Sie werden aber nur in der Summe klinisch relevant, das heißt, es reicht bei der hohen Zahl protektiver Enzymsysteme nicht aus, nur Veränderungen beispielsweise der C-O-Methyltransferase (COMT) zu testen. Daher ist dazu weitere Forschung notwendig. Erkannte Mechanismen der Brustkrebsentstehung aus anderen Forschungsgruppen könnten solche Screeningmethoden in der Zukunft ergänzen, um die Frauen zu erkennen, die eine MHT nicht oder nur unter besonderer Beobachtung erhalten sollten.

Interessenkonflikt

Keiner.

Literatur:

1.DGGG. Peri- und Postmenopause. Diagnose und Interventionen. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (S3-Level, AWMF Register Nr. 015 – 062, Juni 2019). http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-062.html (zuletzt gesehen: 14.01.2022)

2.Mueck AO (federführend für Zürcher Gesprächskreis und 10 Gesellschaften). Anwendungsempfehlungen zur Hormonsubstitu­tion in Klimakterium und Postmenopause. Frauenarzt 2015; 56: 657–60.

3.Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of dienogest. Maturitas 2012; 71: 337–44.

4.Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of nomegestrol acetate. Maturitas 2012; 71: 345–53.

5.Birkhäuser M. Klinische Bedeutung von gestagenen Partialwir­kun­gen. Gynäkologische Endokrinologie 2006; 4: 52–64.

6.Mueck AO. Eine aktuelle Bewertung zur Sicherheit von Tibolon. Frauenarzt 2006; 47: 832–9.

7.Mueck AO, Seeger H. Effect of hormone therapy on BP in normotensive and hypertensive women. Maturitas 2004; 49: 189–203.

8.Mueck AO. Die transdermale Hormonsubstitution ist risikoarm auch bei zahlreichen speziellen Indikationen. Horme 2002; 15: 1–7.

9.Lippert TH, Filshie GM, Mueck AO, Seeger H, Zwirner M. Sero­tonin metabolite excretion after postmenopausal estradiol therapy. Maturitas 1996; 24: 37–41.

10.Mueck AO, Bohnenstengel FI, Römer T. First low-dose combi-patch releasing 0,025 mg estradiol and 0,125 mg norethisterone acetate daily: endometrial safety, amenorrhoea rate and tolerability. Climacteric 2005; 8 (Suppl. 2): 191 –2.

11.Samsioe G, Dvorak V, Genazzani AR, Hamann B, Heikkinen J, et al. One-year endometrial safety evaluation of a continuous combined transdermal matrix patch delivering low-dose estradiol-norethisterone acetate in postmenopausal women. Maturitas 2007; 57: 171–81.

12.Mueck AO, Genazzani AR, Samsioe G, Vukovic-Wysocki I, Seeger H. Low-dose continuous combinations of hormone therapy and biochemical markers for vascular tone and inflammation: Trans­dermal versus oral application. Menopause 2007; 14: 978–84.

13.Clarkson TB, Karas RH. Do the cardiovascular disease risks and benefits of oral versus transdermal estrogen therapy differ between perimenopausal and postmenopausal women? Menopause 2007; 14: 963–7.

14.Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, ­atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: 605–19.

15.Römer T, Mueck AO. Empfehlungen zur Gestagenzugabe bei transdermaler Estradiolsubstitution. Frauenarzt 2019; 60: 316–20.

16.Mueck AO. Transdermales Östradiol und Progesteron – Die einzig bioidentische HRT, diskutiert auf dem NAMS-Kongress 2016. Gynäkol Endokrinologie 2017; 15: 65–72.

17.Stute P, Neulen J, Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric 2016; 19: 316–28.

18.Ruan X, Mueck AO. Systemic progesterone therapy: oral, vaginal, injections and even transdermal? Maturitas 2014; 79: 248–55.

19.Mueck AO. Progesteron transdermal – Endometriumprotektion nicht gesichert. Frauenarzt 2014; 55: 1190–1.

20.Lobo RA, Archer DF, Kagan R, Kaunitz AM, Constantine GD, et al. A 17?-estradiol-progesterone oral capsule for vasomotor symptoms in postmenopausal women: A randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2018; 132: 161– 70.

21.Mueck AO, Ruan X. Will estradiol/progesterone capsules for oral use become the best choice for menopausal hormone therapy? Climacteric 2019; 22: 535–7.

22.Mueck AO, Römer T. Choice of progestogen for endometrial protection in combination with transdermal estradiol in menopausal women. Horm Mol Biol Clin Investig 2018; 37. doi: 10.1515/hmbci-2018-0033.

23.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.

24.Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701–12.

25.Kenemans P. Women‘s Health after WHI. Maturitas 2005; 51: 1–3.

26.Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Roda­bough RJ, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: 1647–57.

27.Barlow DH. Menopause and HRT – the state of the art in Europe. Maturitas 2005; 51: 40–7.

28.Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: The Women‘s Health Initiative Rando­mized Trials. JAMA 2017; 318: 927–38.

29.Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, Manson JE, Stefanick ML, et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women‘s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA 2020; 324: 369–80.

30.Mikkola TS, Savolainen-Peltonen H, Tuomikoski P, Hoti F, Vattulainen P, et al. Lower death risk for vascular dementia than for Alzheimer‘s disease with postmenopausal hormone therapy users. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 870–7.

31.Birkhäuser M, Hadji P, Imthurn B, Mueck AO, Neulen J, et al. WHI-Studie: Beobachtungsstudien müssen berücksichtigt werden. Frauenarzt 2018; 59: 22–5.

32.Mueck AO, Ruan X. Vascular effects of progestogens. In: Genazzani AR (ed). Frontiers in gynecological endocrinology. Vol. 6. Sex steroids‘ effects on brain, heart and vessels. Springer, New York, 2019; 197–208.

33.Venetkoski M, Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, et al. Increased cardiac and stroke death risk in the first year after discontinuation of postmenopausal hormone therapy. Menopause 2018; 25: 375–9.

34.Hodis HN, Mack WJ, Shoupe D, Azen SP, Stanczyk FZ, et al. Methods and baseline cardiovascular data from the early versus late intervention trial with estradiol testing the menopausal hormone timing hypothesis. Menopause 2015; 22: 391 –401.

35.Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012; 345: e6409.

36.Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, Main C, Roqué i Figuls M, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2015; (3): CD002229.

37.Canonico M, Carcaillon L, Plu-Bureau G, Oger E, Singh-Manoux A, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: Impact of the route of estrogen administration and type of progestogen. Stroke 2016; 47: 1734–41.

38.Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, Korhonon P, Hoti F, et al. Estradiol-based postmenopause hormonetherapy and risk of cardiovascular an all-cause mortality. Menopause 2015; 22: 976–83.

39.Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840–5.

40.Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, Olié V, Plu-Bureau G, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2340–5.

41.Lokkegard E, Nielsen, LH, Keiding N. Risk of stroke with various types of menopausal hormone therapies. Stroke 2017; 48: 2266–9.

42. Ruan X, Mueck AO. Choice of progestogen for HRT in menopausal women: Main issue breast cancer risk. Horm Mol Biol Clin Investig 2018; 37. doi: 10.1515/hmbci-2018-0019.

43.Collaborative Group on Hormonal Factors in breast Cancer. Type and timing of hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019; 394: 1159–68.

44.Stevenson JC, Farmer RDT. HRT and breast cancer: a million-women study ride again. Climacteric 2020; 23: 226–8.

45. Stute P, Wildt L, Neulen JU. The impact of micronized progesterone on breast cancer risk: a systematic review. Climacteric 2018; 21: 111–22.

46. Fournier A, Fabre A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Use of different postmenopausal hormone therapies and risk of histology- and hormone receptor-defined invasive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1260–8.

47. Stanczyk FZ. Can the increase in breast cancer observed in the estrogen plus progestin arm of the Women‘s Health Initiative trial be explained by progesterone receptor membrane component 1? Menopause 2011; 18: 833–4.

48. Ruan X, Zhang Y, Mueck AO, Willibald M, Seeger H, et al. Increased expression of progesterone receptor membrane component 1 is associated with aggressive phenotype and poor prognosis in ER-positive and negative breast cancer. Menopause 2017; 24: 203–9.

49. Ruan X, Cai G, Wei Y, Gu M, Zhang Y, et al. Association of circulating Progesterone Receptor Membrane Component-1 (PGRMC1) with breast tumor characteristics and comparison with known tumor markers. Menopause 2020; 27: 183–93.

50.Mueck AO, Seeger H, Shapiro S. Risk of breast cancer during hormone replacement therapy: mechanisms. Horm Mol Biol Clin Investig 2010; 3: 329–39.

Tabelle 1: Gestagene – Bewertung nach den Partialwirkungen*

A-E

E

A

A-A

GLU

A-M

++

++

++

Cyproteronacetat

+

+++

++

Medroxyprogesteronacetat

++

(+)

+

Megestrolacetat

+

(+)

(+)

Medrogeston

+

?–

Dydrogesteron

+

?

(+)

Norethisteron

++

+

+

Tibolon-Metaboliten

+

+

++

Levonorgestrel

+

++

Norgestimat

+

+

?

Gestoden

+

+

(+)

+

Desogestrel (Metabolit)

+

+

(+)

Dienogest

+++

++

Nomegestrolacetat

++

+

Progesteron

+

(+)

(+)

(+)

Drospirenon

+

+

++

Anmerkungen: A-E: Antiestrogen (Gestagen), E: Estrogen, A: Androgen, A-A: Antiandrogen,
GLU: Glukokortikoid, A-M: Antimineralokortikoid.

*Partialwirkungen primär experimentell bestimmt, hier modifiziert entsprechend der Erfahrung auf Basis der klinisch verwendeten Dosierungen (siehe Text). Mod. nach [5].

Tabelle 2: Empfehlungen der Gestagendosierungen bei Kombination mit transdermalem Estradiol*

Gestagen

Therapie
Schema

Estradiolspray-Applikation*
(Sprühstöße pro Tag)

1

2

3

sequentiell

kontinuierlich

200 mg

100 mg

200–300 mg

200 mg

300–400 mg

300 mg

sequentiell

2 mg

(3-) 4 mg

4–6 mg

kontinuierlich

(1-) 2 mg

2–4 mg

4 mg

sequentiell

0 mg

10–20 mg

20 mg

kontinuierlich

5 (–10) mg

10 mg

20 mg

sequentiell

5–10 mg

10–20 mg

20 mg

kontinuierlich

(2,5–5 mg

5–10 mg

10 mg

sequentiell

2 mg

2–4 mg

4 mg

kontinuierlich

2 mg

4 mg

4 mg

sequentiell

1 mg

2 mg

3–5 mg

kontinuierlich

1 mg

1–2 mg

2 mg

sequentiell

1 mg

1–2 mg

2 mg

kontinuierlich

0,5 mg

1 mg

2 mg

kontinuierlich

20 µg

20 µg

20 µg

Anmerkungen: *Erweiterung dieser Empfehlungen für Pflaster und Gele unter Berücksichtigung, dass ein Spraystoß ca. 25 µg/Tag; zwei ca. 50 und drei ca. 75–100 µg/Tag von transdermalem Estradiol entspricht; *1Nur bei diesen Anwendungen zugelassene Indikation in Deutschland; *2In Deutschland nicht mehr direkt verfügbar. Mod. nach eigenen Erfahrungen nach [15] und nach ausführlicher Literaturanalyse nach [22].

Tabelle 3: WHI: Wichtigste Ergebnisse (ohne Altersabhängigkeit) für die beiden Teilstudiena

Endpunkt

Kombinierte Estrogen / Gestagen-Studie

Estrogen-Mono-Studie

Placebob

CEE / MPAb

HR (95-%-CI)

Zus. 5-Jahres-Risiko pro 1000 Frauen

Placebob

CEEb

RR (95-%-CI)

Zus. 5-Jahres-Risiko pro 1000 Frauen

30

38

1,24 (1,01–1,54)

+4

33

26

0,77 (0,59 – 1,01)

–3,5

KHK

33

39

1,29 (1,02–1,63)

+3

54

49

0,91 (0,75 – 1,12)

–2,5

Insult

21

29

1,41 (1,07–1,85)

+4

32

44

1,39 (1,10 – 1,77)

+6

VTE

16

34

2,11 (1,58–2,82)

+9

21

28

1,33 (0,99 – 1,79)

+3,5

Demenzc

22

45

2,05 (1,21–3,48)

+11,5

25

37

1,49 (0,83 – 2,66)

+6

Darmkrebs

16

10

0,63 (0,43–0,92)

–3

16

17

1,08 (0,75 – 1,55)

+0,5

Endometrium-Ca

6,9

5,6

0,81 (0,48–1,36)

–0,7

Ovarial-Ca.

2,7

4,2

1,58 (0,77–3,24)

+0,8

Hüftfraktur

16

11

0,67 (0,47–0,96)

–2,5

17

11

0,61 (0,41– 0,91)

–3

Gesamtfrakturen

199

152

0,76 (0,69– 0,83)

–23,5

195

139

0,70 (0,63– 0,79)

–28

Gesamtmortalität

53

52

0,98 (0,82–1,18)

–0,5

78

81

1,04 (0,88– 1,22)

+ 1,5

Anmerkungen: KHK: Koronare Herzerkrankungen; VTE: Venöse Thromboembolien; CEE: Konjugierte equine Estrogene; MPA: Medroxyprogesteronacetat; HR: relatives Risiko; KI: Konfidenzintervall; aMittleres Alter 63 Jahre; Altersspanne 50–79 Jahre; bAnzahl Patientinnen pro 10‘000 Frauen pro Jahr; cSubgruppe im Alter von > 65 Jahren (Mittel 71 Jahre), vermutlich vaskuläre Demenzen (Analyse auf M. Alzheimer nicht sign.): Mod. nach den Originalarbeiten [23, 24] und dem Editorial [25].

Tabelle 4: WHI: Altersabhängigkeit der Ergebnisse für die beiden Teilstudien (Klinische Ereignisse pro 10.000 Frauen pro Jahr)

Kombininierte MHT (E + P)

Alter 50–59 Jahre

Alter 70–79 Jahre

E + G / Placebo

Unterschied

E + G / Placebo

Unterschied

KHK

22/17

+5

78/55

+23

Insult

14/10

+4

61/48

+13

Brustkrebs

31/26

+5

54/41

+13

E / Placebo

Unterschied

E / Placebo

Unterschied

KHK

14/24

–10

88/84

+4

Insult

16/16

0

71/57

+14

Brustkrebs

21/29

–8

32/34

–2

Anmerkung: E: Estrogen (Kongugierte equine Estrogene); G: Gestagen (Medroxyprogesteronacetat). Mod. nach [27].


 
copyright © 2003–2022 Krause & Pachernegg GmbH | Sitemap | Datenschutz | Impressum
 
Werbung