Genetischer Hintergrund des (Nicht-)Ansprechens auf eine Clopidogrel-Therapie

Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2011; 18 (9-10): 312-319

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Keywords: Clopidogrel,  CYP2C19,  DNA,  Genetische Testung,  Prasugrel,  Ticagrelor

Clopidogrel (Plavix®) gilt als Standardmedikation in der Antiplättchentherapie. Das Medikament stellt nur eine Vorstufe eines eigentlichen aktiven Metaboliten dar, welcher im Zuge der Metabolisierung durch das Zytochrom- P450-System in der Leber formiert wird. In Bezug auf das Therapieansprechen unterliegt Clopidogrel im Vergleich zu neueren Wirkstoffen in der Antiplättchentherapie wie Prasugrel (Efient®) oder Ticagrelor (Brilique®) einer starken interindividuellen Variabilität, welche zum Teil genetisch bedingt ist. Stärkste Determinatoren für ein vermindertes Ansprechen auf Clopidogrel stellen „Loss-offunction“- Allele des CYP2C19-Gens dar. Hierbei macht bei Europäern das CYP2C19*2-Allel rund 95 % aller mit einer eingeschränkten Enzymaktivität assoziierten CYP2C19-Allele aus. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass das CYP2C19*2- Allel eine einem Gen-Dosis-Effekt unterliegende Auswirkung auf eine verminderte Thrombozytenhemmung aufweist. Des Weiteren zeigen CYP2C19*2-Allel-Träger ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse und Stentthrombosen: Patienten, welche einer PCI unterzogen wurden, sind bei heterozygoter Trägerschaft einem um 55 % erhöhtem Risiko bzw. bei homozygoter Trägerschaft einem fast 80 % erhöhtem Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse ausgesetzt. Das Risiko für Stentthrombosen ist bei Trägern eines CYP2C19-„Loss-offunction“- Allels um das 2,7-Fache bzw. von 2 Allelen um das 4-Fache erhöht. Zahlreiche weitere DNA-Variationen in am Clopidogrel-Wirkungsmechanismus beteiligten Genen sind mit einem verminderten Ansprechen assoziiert worden. Hierzu zählt ein DNA-Polymorphimus im ABCB1-Gen (c.3425 C > T; rs1045642), welches das an der Clopidogrel-Resorption beteiligte p-Glykoprotein kodiert. Ebenso wurde kürzlich ein Haplotyp des P2RY12- Gens, welches das Zielmolekül des aktiven Clopidogrel- Metaboliten kodiert, mit einer Clopidogrel- Resistenz in Verbindung gebracht. Kaum einen Einfluss auf das Ansprechen von Clopidogrel weisen DNA-Polymorphismen der an der Clopidogrel-Aktivierung beteiligten Zytochrome CYP3A4, CYP3A5 und CYP2C9 auf. Gentests werden meist nur für das CYP2C19*2- Allel angeboten. Der klinische Nutzen einer generellen genetischen CYP2C19*2-Allel Austestung ist jedoch nicht geklärt.