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Heidinger M et al.  
Neue Erkenntnisse in der Pathobiologie kleinzelliger Lungenkarzinome // New insights into the pathobiology of small-cell lung carcinoma

Journal für Pneumologie 2021; 9 (1): 10-14

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Abb. 1: Kleinzelliges Lungenkarzinom Abb. 2: Kleinzelliges Lungenkarzinom



Keywords: Kleinzelliges LungenkarzinomLungeMolekularpathologieNeuroendokriner Tumortargeted therapy

Neuroendocrine carcinomas of the lung encompass approximately 20 % of all lung carcinomas, and are divided into typical as well as atypical carcinoids and neuroendocrine carcinomas, the later including large-cell neuroendocrine carcinoma and small-cell lung carcinoma (SCLC). SCLC are therein the most common and most aggressive subtype. Its typical histologic characteristic shows cells with scant cytoplasm, hyperchromatic nuclei, absent or inconspicuous nucleoli, necrosis, and a high mitotic count. Results from molecular and genetic studies recently enabled the categorization of SCLC in four molecular subgroups. Most SCLC show a bi-allelic inactivation of TP53 and RB1. Two subgroups show neuroendocrine characteristics – SCLC-A with an overexpression of ASCL1, and a high expression of DLL3 and TTF1; SCLC-N with an overexpression of NEUROD1 – both subgroups showing overexpression of neuroendocrine mastergenes. The two non-neuroendocrine subtypes are SCLC-P, overexpressing of POU2F3, and SCLC-Y overexpressing of YAP1. Currently, there are no approved targeted therapies in SCLC. Promising approaches exist, e.g. in tumor-cell surface-antigen specific antibody- drug conjugates against DLL3, whereas clinical studies showed high toxicity as well as no increased overall survival in phase-3 studies. Aurora kinase inhibitors showed positive results in clinical studies. EZH2-Inhibitors showed positive effects in preclinical studies. PARPInhibitors in combination with chemotherapy proved to be inefficient in preclinical studies. However, a subgroup analysis in patients with SCLC with SLFN11 high expression showed a significantly increased survival. SLFN11 supprimation is induced by EZH2-dependent histones, which is why an EZH2-guided PARP-inhibition and chemotherapy might be a promising approach.
Kurzfassung: Neuroendokrine Tumore der Lunge machen etwa 20 % aller Lungenkarzinome aus und werden in typische und atypische Karzinoide, sowie neuroendokrine Karzinome eingeteilt, wobei letztere sowohl das großzellige neuroendokrine Karzinom und das kleinzellige Lungenkarzinom umfassen. Das kleinzellige Lungenkarzinom ist darin die häufigste und aggressivste Subform. Es ist charakterisiert durch ein typisches histologisches Bild mit Zellen mit schmalem Zytoplasma, hyperchromatischen Zellkernen, nicht vorhandenen oder unauffälligen Nukleolen, Nekrose und hoher Mitoserate. Die Ergebnisse molekulargenetischer Untersuchungen der letzten Jahre haben vor kurzem die Kategorisierung des kleinzelligen Lungenkarzinoms in vier molekulare Untergruppen ermöglicht. Der Großteil weist eine bi-allelische Inaktivierung von TP53- und Retinoblastomgen- 1 (RB1) auf. Zwei Untergruppen zeigen neuroendokrine Charakteristika – SCLC-A mit einer Überexpression von ASCL1 und einer hohen Expression von DLL3 und TTF1; SCLC-N mit einer Überexpression von NEUROD1 – in beiden Subgruppen eine Überexpression neuroendokriner Mastergene. Die beiden nicht-neuroendokrinen Subgruppen sind SCLC-P mit einer Überexpression von POU2F3 und SCLC-Y mit einer Überexpression von YAP1. Derzeit gibt es keine zugelassene zielgerichtete Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom. Aussichtsreiche Kandidaten zeigen sich beispielsweise durch tumorzellspezifische Antigen- Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, beispielsweise gegen DLL3, wobei in klinischen Studien eine hohe Toxizität und in Phase-3-Studien kein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Aurora- Kinase-Inhibitoren zeigten in klinischen Studien positive Ergebnisse. EZH2-Inhibitoren zeigen präklinisch eine vielversprechende Wirkung. Bei Anwendung von PARP-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie konnte in vorklinischen Studien kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Allerdings zeigte eine Subgruppen-Analyse bei Patienten mit hoch-exprimiertem SLFN11 einen signifikanten Überlebensvorteil. Eine SLFN11-Supprimierung wird durch EZH2-abhängige Histone induziert, weshalb eine EZH2-abhängige Therapie mit PARP-Inhibitoren und Chemotherapie einen vielversprechenden Ansatz darstellt.
 
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