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Genetische Heterogenität der angeborenen Samenleiteraplasie // Genetic Heterogeneity of Congenital Vas Deferens Aplasia

Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie - Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology 2018; 15 (3): 136-142

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Abb. 1: ADGRG2-Rezeptor Abb. 2: ADGRG2-Sequenz Abb. 3: ADGRG2-Rezeptor - CFTR-Ionenkanal



Keywords: ADGRG2Adhäsions-G-ProteinAzoospermieDuctuli efferentesElektrolytbalance

For a long time, CFTR was the only known gene whose mutations lead to obstructive azoospermia because of aplasia of the vas deferens. Now deep sequencing methods identified an additional molecular cause of congenital bilateral vas deferens aplasia (CBAVD): patients presented with truncating mutations in ADGRG2, a large X chromosomal gene encoding a G-protein coupled adhesion receptor. The phenotype equals that of isolated CBAVD caused by CFTR mutations.
Targeted deletion („knockout“) of the Adgrg2 gene in mice likewise resulted in male infertility caused by obstructive azoospermia. The mutant male mice revealed dysregulation of fluid reabsorbtion and sperm transport, leading to sperm stasis within the efferent ducts and fluid back pressure into the rete testis. Thus, ADGRG2 mutations should be considered during diagnosis and genetic counselling of affected couples seeking infertility treatment by TESE/ISCI. X-chromosomal linkage of ADGRG2 (CBAVDX, OMIM entry 300572; different from the autosomal CFTR) will affect the prognosis.
Interactions between the ADGRG2 receptor and the CFTR and/or other ion channels involved in fluid reabsorption could explain the genetic heterogeneity of this phenotype.
Kurzfassung: Mutationen im CFTR-Gen waren lange Zeit die einzige bekannte genetische Ursache für obstruktive Azoospermie aufgrund einer angeborenen beidseitigen Samenleiteraplasie (CBAVD). Mithilfe von Methoden der Hochdurchsatzsequenzierung wurden jetzt Mutationen im ADGRG2-Gen, das einen G-Protein-gekoppelten Adhäsionsrezeptor kodiert, als weitere Ursache identifiziert. Der Phänotyp gleicht dem durch bestimmte CFTR-Mutationen hervorgerufenen Bild einer isoliert auftretenden, kongenitalen, bilateralen Aplasie der Samenleiter (CBAVD). Die gezielte Zerstörung von Adgrg2 im Tiermodell führte ebenfalls zu männlicher Infertilität durch Stase der Spermien in den Ductuli efferentes und Flüssigkeitsrückstau in das Rete testis
. Mutationen im ADGRG2-Gen als molekulare Ursache der CBAVD ohne Nierenfehlbildung sollten bei der humangenetischen Beratung von betroffenen Kinderwunschpaaren in Erwägung gezogen werden, zumal sich aus der Lokalisation des Gens auf dem X-Chromosom (CBAVDX, OMIM-Eintrag 300572) im Unterschied zum autosomal gelegenen CFTR abweichende Prognosen ergeben.
Tatsächlich kontrollieren zahlreiche Gene die Elektrolytbalance und Viskosität der luminalen Flüssigkeit und damit den Spermientransport in den ableitenden Samenwegen. Möglicherweise kommt es zu einer Interaktion zwischen ADGRG2-Rezeptor und CFTR sowie weiteren Ionenkanälen, eine mögliche Erklärung für die genetische Heterogenität.
 
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